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Modélisation biophysique de la mort cellulaire en réponse au stress thermique
Modélisation biophysique de la mort cellulaire en réponse au stress thermique


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La cellule vivante est en permanence exposée à divers types de stress pouvant endommager ses composants. Quand les dommages induits sont détectés, des mécanismes de défense sont activés pour les maîtriser tout en gérant au mieux les ressources énergétiques disponibles et nécessaires au bon fonctionnement cellulaire. Si le stress est trop sévère et que le système ne peut se défendre, la mort sera inévitable. La réponse cellulaire au stress est orchestrée par des réseaux de signalisation intracellulaires qui présentent une complexité extraordinaire. Les espèces moléculaires constituant ces réseaux assurent des tâches diverses à travers des réactions biochimiques, formant des machineries de processus biologiques synchronisées. Notre approche dans cette thèse pour l’étude de ces réseaux consiste à les modéliser mathématiquement pour reproduire un phénomène observé et repérer ses acteurs clés, analyser leurs réactions en réponse à différents signaux, et éventuellement réaliser des prédictions assez précises et expérimentalement vérifiables qui peuvent se montrer d’une extrême utilité pour les applications thérapeutiques. Dans nos travaux, nous nous focalisons sur le stress thermique et sur la réponse cellulaire qui en résulte en termes de dynamique des espèces moléculaires impliquées, mais également de destin cellulaire (mort ou survie) à l’issue de l’exposition, nous abordons cette problématique par des modèles dynamiques décrivant la cinétique biochimique des variables du système en conséquence d’une variation de la température. Dans un premier temps, nous démontrons à travers des simulations, suivies par une validation expérimentale, que la forme temporelle du stress thermique impacte considérablement la survie cellulaire. Ce premier résultat met en évidence un mécanisme de saturation des espèces réparatrices en conséquence d’une exposition à des températures élevées. Dans un second temps, nous étudions la potentielle corrélation entre une variabilité introduite sur les niveaux de deux protéines du réseau de réponse au choc thermique et le phénomène de mort fractionnelle. Selon les prédictions de notre modèle, la variabilité des protéines chaperons (espèces réparatrices) mesurée expérimentalement ne suffit pas à elle seule à expliquer la mort fractionnelle, qui doit impliquer d’autres sources de variabilité. Enfin, une analyse des courbes iso-effet générées à l’aide d’un modèle générique de la réponse cellulaire aux stress transitoires nous montre l’existence de quatre régimes de sensibilité en fonction des paramètres durée-intensité du stress ainsi que des paramètres du réseau et de ses échelles de temps. Nos travaux soulignent le potentiel et l’utilité des modèles de réseaux dynamiques dans la caractérisation des courbes dose-effet.
The living cell is constantly exposed to various types of stress that can damage its components. When the induced damages are detected, defense mechanisms are activated to repair them while optimally managing the energy resources available and necessary for cell function. If the stress is too severe and the system can not defend itself, death will be inevitable. The cellular response to stress is orchestrated by intracellular signaling networks that are extraordinarily complex. The molecular species constituting these networks perform various tasks through biochemical reactions, forming synchronized biological process machineries. Our approach in this thesis for the study of these networks is to model them mathematically to reproduce an observed phenomenon and identify its key players, analyze their reactions in response to different signals, and possibly make precise enough and experimentally verifiable predictions that can be of an extreme utility for therapeutic applications. In our studies, we focus on thermal stress and on the resulting cellular response in terms of the dynamics of the molecular species involved, but also of cell fate (death or survival) at the end of the exposure, we adress those questions by dynamic models describing the biochemical kinetics of system variables as a consequence of temperature variation. In a first step, we demonstrate through simulations, followed by experimental validation, that the temporal form of heat stress significantly impacts cell survival. This first result highlights a mechanism of saturation of the repair species as a consequence of exposure to high temperatures. In a second step, we study the potential correlation between a variability introduced on the levels of two proteins in the heat shock response network and the phenomenon of fractional killing. According to our model predictions, experimentally measured chaperone proteins (repair species) variability alone is not sufficient to explain fractional killing, which must involve other sources of variability. Finally, an analysis of the isoeffect curves generated by a generic model of the cellular response to transient stress shows the existence of four sensitivity regimes depending on the duration-intensity parameters of the stress as well as on the parameters of the response network and its time scales. Our work highlights the potential and utility of dynamic network models in the characterization of dose-response curves.
La cellule vivante est en permanence exposée à divers types de stress pouvant endommager ses composants. Quand les dommages induits sont détectés, des mécanismes de défense sont activés pour les maîtriser tout en gérant au mieux les ressources énergétiques disponibles et nécessaires au bon fonctionnement cellulaire. Si le stress est trop sévère et que le système ne peut se défendre, la mort sera inévitable. La réponse cellulaire au stress est orchestrée par des réseaux de signalisation intracellulaires qui présentent une complexité extraordinaire. Les espèces moléculaires constituant ces réseaux assurent des tâches diverses à travers des réactions biochimiques, formant des machineries de processus biologiques synchronisées. Notre approche dans cette thèse pour l’étude de ces réseaux consiste à les modéliser mathématiquement pour reproduire un phénomène observé et repérer ses acteurs clés, analyser leurs réactions en réponse à différents signaux, et éventuellement réaliser des prédictions assez précises et expérimentalement vérifiables qui peuvent se montrer d’une extrême utilité pour les applications thérapeutiques. Dans nos travaux, nous nous focalisons sur le stress thermique et sur la réponse cellulaire qui en résulte en termes de dynamique des espèces moléculaires impliquées, mais également de destin cellulaire (mort ou survie) à l’issue de l’exposition, nous abordons cette problématique par des modèles dynamiques décrivant la cinétique biochimique des variables du système en conséquence d’une variation de la température. Dans un premier temps, nous démontrons à travers des simulations, suivies par une validation expérimentale, que la forme temporelle du stress thermique impacte considérablement la survie cellulaire. Ce premier résultat met en évidence un mécanisme de saturation des espèces réparatrices en conséquence d’une exposition à des températures élevées. Dans un second temps, nous étudions la potentielle corrélation entre une variabilité introduite sur les niveaux de deux protéines du réseau de réponse au choc thermique et le phénomène de mort fractionnelle. Selon les prédictions de notre modèle, la variabilité des protéines chaperons (espèces réparatrices) mesurée expérimentalement ne suffit pas à elle seule à expliquer la mort fractionnelle, qui doit impliquer d’autres sources de variabilité. Enfin, une analyse des courbes iso-effet générées à l’aide d’un modèle générique de la réponse cellulaire aux stress transitoires nous montre l’existence de quatre régimes de sensibilité en fonction des paramètres durée-intensité du stress ainsi que des paramètres du réseau et de ses échelles de temps. Nos travaux soulignent le potentiel et l’utilité des modèles de réseaux dynamiques dans la caractérisation des courbes dose-effet.
The living cell is constantly exposed to various types of stress that can damage its components. When the induced damages are detected, defense mechanisms are activated to repair them while optimally managing the energy resources available and necessary for cell function. If the stress is too severe and the system can not defend itself, death will be inevitable. The cellular response to stress is orchestrated by intracellular signaling networks that are extraordinarily complex. The molecular species constituting these networks perform various tasks through biochemical reactions, forming synchronized biological process machineries. Our approach in this thesis for the study of these networks is to model them mathematically to reproduce an observed phenomenon and identify its key players, analyze their reactions in response to different signals, and possibly make precise enough and experimentally verifiable predictions that can be of an extreme utility for therapeutic applications. In our studies, we focus on thermal stress and on the resulting cellular response in terms of the dynamics of the molecular species involved, but also of cell fate (death or survival) at the end of the exposure, we adress those questions by dynamic models describing the biochemical kinetics of system variables as a consequence of temperature variation. In a first step, we demonstrate through simulations, followed by experimental validation, that the temporal form of heat stress significantly impacts cell survival. This first result highlights a mechanism of saturation of the repair species as a consequence of exposure to high temperatures. In a second step, we study the potential correlation between a variability introduced on the levels of two proteins in the heat shock response network and the phenomenon of fractional killing. According to our model predictions, experimentally measured chaperone proteins (repair species) variability alone is not sufficient to explain fractional killing, which must involve other sources of variability. Finally, an analysis of the isoeffect curves generated by a generic model of the cellular response to transient stress shows the existence of four sensitivity regimes depending on the duration-intensity parameters of the stress as well as on the parameters of the response network and its time scales. Our work highlights the potential and utility of dynamic network models in the characterization of dose-response curves.
20-11-2019
20-11-2019
Thèse
Thèse

FDM 3D printing of conductive polymer nanocomposites : A novel process for functional and smart textiles
FDM 3D printing of conductive polymer nanocomposites : A novel process for functional and smart textiles


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Le but de cette étude est d’exploiter les fonctionnalités des nano-Composites Polymères Conducteurs (CPC) imprimés en utilisant la technologie FDM (modélisation par dépôt de monofilament en fusion) pour le développement de textiles fonctionnels et intelligents. L’impression 3D présente un fort potentiel pour la création d’une nouvelle classe de nanocomposites multifonctionnels. Par conséquent, le développement et la caractérisation des polymères et nanocomposites fonctionnels et imprimables en 3D sont nécessaires afin d’utiliser l’impression 3D comme nouveau procédé de dépôt de ces matériaux sur textiles. Cette technique introduira des procédés de fonctionnalisation de textiles plus flexibles, économes en ressources et très rentables, par rapport aux procédés d'impression conventionnels tels que la sérigraphie et le jet d'encre. L’objectif est de développer une méthode de production intégrée et sur mesure pour des textiles intelligents et fonctionnels, afin d’éviter toute utilisation d'eau, d'énergie et de produits chimiques inutiles et de minimiser les déchets dans le but d’améliorer l'empreinte écologique et la productivité. La contribution apportée par cette thèse consiste en la création et la caractérisation de filaments CPC imprimables en 3D, le dépôt de polymères et de nanocomposites sur des tissus et l’étude des performances en termes de fonctionnalité des couches de CPC imprimées en 3D. Dans un premier temps, nous avons créé des filaments de CPC imprimables en 3D, notamment des nanotubes de carbone à parois multiples (MWNT) et du noir de carbone à haute structure (Ketjenblack) (KB), incorporés dans de l'acide polylactique (PLA) à l'aide d'un procédé de mélange à l'état fondu. Les propriétés morphologiques, électriques, thermiques et mécaniques des filaments et des couches imprimées en 3D ont été étudiées. Deuxièmement, nous avons déposé les polymères et les nanocomposites sur des tissus à l’aide d’une impression 3D et étudié leur adhérence aux tissus. Enfin, les performances des couches de CPC imprimées en 3D ont été analysées sous tension et force de compression appliquées. La variation de la valeur de la résistance correspondant à la charge appliquée permet d’évaluer l'efficacité des couches imprimées en tant que capteur de pression / force. Les résultats ont montré que les nanocomposites à base de PLA, y compris MWNT et KB, sont imprimables en 3D. Les modifications des propriétés morphologiques, électriques, thermiques et mécaniques des nanocomposites avant et après l’impression 3D nous permettent de mieux comprendre l’optimisation du procédé. De plus, différentes variables du procédé d’impression 3D ont un effet significatif sur la force d'adhérence des polymères et des nanocomposites déposés sur les tissus. Nous avons également développé des modèles statistiques fiables associés à ces résultats valables uniquement pour le polymère et le tissu de l’étude. Enfin, les résultats démontrent que les mélanges PLA/MWNT et PLA/KB sont de bonnes matières premières piézorésistives pour l’impression 3D. Elles peuvent être potentiellement utilisées dans l’électronique portable, la robotique molle et la fabrication de prothèses, où une conception complexe, multidirectionnelle et personnalisable est nécessaire.
The aim of this study is to get the benefit of functionalities of fused deposition modeling (FDM) 3D printed conductive polymer nanocomposites (CPC) for the development of functional and smart textiles. 3D printing holds strong potential for the formation of a new class of multifunctional nanocomposites. Therefore, development and characterization of 3D printable functional polymers and nanocomposites are needed to apply 3D printing as a novel process for the deposition of functional materials on fabrics. This method will introduce more flexible, resource-efficient and cost-effective textile functionalization processes than conventional printing process like screen and inkjet printing. The goal is to develop an integrated or tailored production process for smart and functional textiles which avoid unnecessary use of water, energy, chemicals and minimize the waste to improve ecological footprint and productivity. The contribution of this thesis is the creation and characterization of 3D printable CPC filaments, deposition of polymers and nanocomposites on fabrics, and investigation of the performance of the 3D printed CPC layers in terms of functionality. Firstly, the 3D printable CPC filaments were created including multi-walled carbon nanotubes (MWNT) and high-structured carbon black (Ketjenblack) (KB) incorporated into a biobased polymer, polylactic acid (PLA), using a melt mixing process. The morphological, electrical, thermal and mechanical properties of the 3D printer filaments and 3D printed layers were investigated. Secondly, the performance of the 3D printed CPC layers was analyzed under applied tension and compression force. The response for the corresponding resistance change versus applied load was characterized to investigate the performance of the printed layers in terms of functionality. Lastly, the polymers and nanocomposites were deposited on fabrics using 3D printing and the adhesion of the deposited layers onto the fabrics were investigated. The results showed that PLA-based nanocomposites including MWNT and KB are 3D printable. The changes in morphological, electrical, thermal, and mechanical properties of nanocomposites before and after 3D printing give us a great understanding of the process optimization. Moreover, the results demonstrate PLA/MWNT and PLA/KB as a good piezoresistive feedstock for 3D printing with potential applications in wearable electronics, soft robotics, and prosthetics, where complex design, multi-directionality, and customizability are demanded. Finally, different variables of the 3D printing process showed a significant effect on adhesion force of deposited polymers and nanocomposites onto fabrics which has been presented by the best-fitted model for the specific polymer and fabric.
Le but de cette étude est d’exploiter les fonctionnalités des nano-Composites Polymères Conducteurs (CPC) imprimés en utilisant la technologie FDM (modélisation par dépôt de monofilament en fusion) pour le développement de textiles fonctionnels et intelligents. L’impression 3D présente un fort potentiel pour la création d’une nouvelle classe de nanocomposites multifonctionnels. Par conséquent, le développement et la caractérisation des polymères et nanocomposites fonctionnels et imprimables en 3D sont nécessaires afin d’utiliser l’impression 3D comme nouveau procédé de dépôt de ces matériaux sur textiles. Cette technique introduira des procédés de fonctionnalisation de textiles plus flexibles, économes en ressources et très rentables, par rapport aux procédés d'impression conventionnels tels que la sérigraphie et le jet d'encre. L’objectif est de développer une méthode de production intégrée et sur mesure pour des textiles intelligents et fonctionnels, afin d’éviter toute utilisation d'eau, d'énergie et de produits chimiques inutiles et de minimiser les déchets dans le but d’améliorer l'empreinte écologique et la productivité. La contribution apportée par cette thèse consiste en la création et la caractérisation de filaments CPC imprimables en 3D, le dépôt de polymères et de nanocomposites sur des tissus et l’étude des performances en termes de fonctionnalité des couches de CPC imprimées en 3D. Dans un premier temps, nous avons créé des filaments de CPC imprimables en 3D, notamment des nanotubes de carbone à parois multiples (MWNT) et du noir de carbone à haute structure (Ketjenblack) (KB), incorporés dans de l'acide polylactique (PLA) à l'aide d'un procédé de mélange à l'état fondu. Les propriétés morphologiques, électriques, thermiques et mécaniques des filaments et des couches imprimées en 3D ont été étudiées. Deuxièmement, nous avons déposé les polymères et les nanocomposites sur des tissus à l’aide d’une impression 3D et étudié leur adhérence aux tissus. Enfin, les performances des couches de CPC imprimées en 3D ont été analysées sous tension et force de compression appliquées. La variation de la valeur de la résistance correspondant à la charge appliquée permet d’évaluer l'efficacité des couches imprimées en tant que capteur de pression / force. Les résultats ont montré que les nanocomposites à base de PLA, y compris MWNT et KB, sont imprimables en 3D. Les modifications des propriétés morphologiques, électriques, thermiques et mécaniques des nanocomposites avant et après l’impression 3D nous permettent de mieux comprendre l’optimisation du procédé. De plus, différentes variables du procédé d’impression 3D ont un effet significatif sur la force d'adhérence des polymères et des nanocomposites déposés sur les tissus. Nous avons également développé des modèles statistiques fiables associés à ces résultats valables uniquement pour le polymère et le tissu de l’étude. Enfin, les résultats démontrent que les mélanges PLA/MWNT et PLA/KB sont de bonnes matières premières piézorésistives pour l’impression 3D. Elles peuvent être potentiellement utilisées dans l’électronique portable, la robotique molle et la fabrication de prothèses, où une conception complexe, multidirectionnelle et personnalisable est nécessaire.
The aim of this study is to get the benefit of functionalities of fused deposition modeling (FDM) 3D printed conductive polymer nanocomposites (CPC) for the development of functional and smart textiles. 3D printing holds strong potential for the formation of a new class of multifunctional nanocomposites. Therefore, development and characterization of 3D printable functional polymers and nanocomposites are needed to apply 3D printing as a novel process for the deposition of functional materials on fabrics. This method will introduce more flexible, resource-efficient and cost-effective textile functionalization processes than conventional printing process like screen and inkjet printing. The goal is to develop an integrated or tailored production process for smart and functional textiles which avoid unnecessary use of water, energy, chemicals and minimize the waste to improve ecological footprint and productivity. The contribution of this thesis is the creation and characterization of 3D printable CPC filaments, deposition of polymers and nanocomposites on fabrics, and investigation of the performance of the 3D printed CPC layers in terms of functionality. Firstly, the 3D printable CPC filaments were created including multi-walled carbon nanotubes (MWNT) and high-structured carbon black (Ketjenblack) (KB) incorporated into a biobased polymer, polylactic acid (PLA), using a melt mixing process. The morphological, electrical, thermal and mechanical properties of the 3D printer filaments and 3D printed layers were investigated. Secondly, the performance of the 3D printed CPC layers was analyzed under applied tension and compression force. The response for the corresponding resistance change versus applied load was characterized to investigate the performance of the printed layers in terms of functionality. Lastly, the polymers and nanocomposites were deposited on fabrics using 3D printing and the adhesion of the deposited layers onto the fabrics were investigated. The results showed that PLA-based nanocomposites including MWNT and KB are 3D printable. The changes in morphological, electrical, thermal, and mechanical properties of nanocomposites before and after 3D printing give us a great understanding of the process optimization. Moreover, the results demonstrate PLA/MWNT and PLA/KB as a good piezoresistive feedstock for 3D printing with potential applications in wearable electronics, soft robotics, and prosthetics, where complex design, multi-directionality, and customizability are demanded. Finally, different variables of the 3D printing process showed a significant effect on adhesion force of deposited polymers and nanocomposites onto fabrics which has been presented by the best-fitted model for the specific polymer and fabric.
20-11-2019
20-11-2019
Thèse
Thèse

Formalisation et étude de problématiques de scoring en risque de crédit : inférence de rejet, discrétisation de variables et interactions, arbres de régression logistique
Formalisation et étude de problématiques de scoring en risque de crédit : inférence de rejet, discrétisation de variables et interactions, arbres de régression logistique


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Cette thèse se place dans le cadre des modèles d’apprentissage automatique de classification binaire. Le cas d’application est le scoring de risque de crédit. En particulier, les méthodes proposées ainsi que les approches existantes sont illustrées par des données réelles de Crédit Agricole Consumer Finance, acteur majeur en Europe du crédit à la consommation, à l’origine de cette thèse grâce à un financement CIFRE. Premièrement, on s’intéresse à la problématique dite de “réintégration des refusés”. L’objectif est de tirer parti des informations collectées sur les clients refusés, donc par définition sans étiquette connue, quant à leur remboursement de crédit. L’enjeu a été de reformuler cette problématique industrielle classique dans un cadre rigoureux, celui de la modélisation pour données manquantes. Cette approche a permis de donner tout d’abord un nouvel éclairage aux méthodes standards de réintégration, et ensuite de conclure qu’aucune d’entre elles n’était réellement à recommander tant que leur modélisation, lacunaire en l’état, interdisait l’emploi de méthodes de choix de modèles statistiques. Une autre problématique industrielle classique correspond à la discrétisation des variables continues et le regroupement des modalités de variables catégorielles avant toute étape de modélisation. La motivation sous-jacente correspond à des raisons à la fois pratiques (interprétabilité) et théoriques (performance de prédiction). Pour effectuer ces quantifications, des heuristiques, souvent manuelles et chronophages, sont cependant utilisées. Nous avons alors reformulé cette pratique courante de perte d’information comme un problème de modélisation à variables latentes, revenant ainsi à une sélection de modèle. Par ailleurs, la combinatoire associée à cet espace de modèles nous a conduit à proposer des stratégies d’exploration, soit basées sur un réseau de neurone avec un gradient stochastique, soit basées sur un algorithme de type EM stochastique. Comme extension du problème précédent, il est également courant d’introduire des interactions entre variables afin, comme toujours, d’améliorer la performance prédictive des modèles. La pratique classiquement répandue est de nouveau manuelle et chronophage, avec des risques accrus étant donnée la surcouche combinatoire que cela engendre. Nous avons alors proposé un algorithme de Metropolis-Hastings permettant de rechercher les meilleures interactions de façon quasi-automatique tout en garantissant de bonnes performances grâce à ses propriétés de convergence standards. La dernière problématique abordée vise de nouveau à formaliser une pratique répandue, consistant à définir le système d’acceptation non pas comme un unique score mais plutôt comme un arbre de scores. Chaque branche de l’arbre est alors relatif à un segment de population particulier. Pour lever la sous-optimalité des méthodes classiques utilisées dans les entreprises, nous proposons une approche globale optimisant le système d’acceptation dans son ensemble. Les résultats empiriques qui en découlent sont particulièrement prometteurs, illustrant ainsi la flexibilité d’un mélange de modélisation paramétrique et non paramétrique. Enfin, nous anticipons sur les futurs verrous qui vont apparaître en Credit Scoring et qui sont pour beaucoup liés la grande dimension (en termes de prédicteurs). En effet, l’industrie financière investit actuellement dans le stockage de données massives et non structurées, dont la prochaine utilisation dans les règles de prédiction devra s’appuyer sur un minimum de garanties théoriques pour espérer atteindre les espoirs de performance prédictive qui ont présidé à cette collecte.
This manuscript deals with model-based statistical learning in the binary classification setting. As an application, credit scoring is widely examined with a special attention on its specificities. Proposed and existing approaches are illustrated on real data from Crédit Agricole Consumer Finance, a financial institute specialized in consumer loans which financed this PhD through a CIFRE funding. First, we consider the so-called reject inference problem, which aims at taking advantage of the information collected on rejected credit applicants for which no repayment performance can be observed (i.e. unlabelled observations). This industrial problem led to a research one by reinterpreting unlabelled observations as an information loss that can be compensated by modelling missing data. This interpretation sheds light on existing reject inference methods and allows to conclude that none of them should be recommended since they lack proper modelling assumptions that make them suitable for classical statistical model selection tools. Next, yet another industrial problem, corresponding to the discretization of continuous features or grouping of levels of categorical features before any modelling step, was tackled. This is motivated by practical (interpretability) and theoretical reasons (predictive power). To perform these quantizations, ad hoc heuristics are often used, which are empirical and time-consuming for practitioners. They are seen here as a latent variable problem, setting us back to a model selection problem. The high combinatorics of this model space necessitated a new cost-effective and automatic exploration strategy which involves either a particular neural network architecture or Stochastic-EM algorithm and gives precise statistical guarantees. Third, as an extension to the preceding problem, interactions of covariates may be introduced in the problem in order to improve the predictive performance. This task, up to now again manually processed by practitioners and highly combinatorial, presents an accrued risk of misselecting a “good” model. It is performed here with a Metropolis Hastings sampling procedure which finds the best interactions in an automatic fashion while ensuring its standard convergence properties, thus good predictive performance is guaranteed. Finally, contrary to the preceding problems which tackled a particular scorecard, we look at the scoring system as a whole. It generally consists of a tree-like structure composed of many scorecards (each relative to a particular population segment), which is often not optimized but rather imposed by the company’s culture and / or history. Again, ad hoc industrial procedures are used, which lead to suboptimal performance. We propose some lines of approach to optimize this logistic regression tree which result in good empirical performance and new research directions illustrating the predictive strength and interpretability of a mix of parametric and non-parametric models. This manuscript is concluded by a discussion on potential scientific obstacles, among which the high dimensionality (in the number of features). The financial industry is indeed investing massively in unstructured data storage, which remains to this day largely unused for Credit Scoring applications. Doing so will need statistical guarantees to achieve the additional predictive performance that was hoped for.
Cette thèse se place dans le cadre des modèles d’apprentissage automatique de classification binaire. Le cas d’application est le scoring de risque de crédit. En particulier, les méthodes proposées ainsi que les approches existantes sont illustrées par des données réelles de Crédit Agricole Consumer Finance, acteur majeur en Europe du crédit à la consommation, à l’origine de cette thèse grâce à un financement CIFRE. Premièrement, on s’intéresse à la problématique dite de “réintégration des refusés”. L’objectif est de tirer parti des informations collectées sur les clients refusés, donc par définition sans étiquette connue, quant à leur remboursement de crédit. L’enjeu a été de reformuler cette problématique industrielle classique dans un cadre rigoureux, celui de la modélisation pour données manquantes. Cette approche a permis de donner tout d’abord un nouvel éclairage aux méthodes standards de réintégration, et ensuite de conclure qu’aucune d’entre elles n’était réellement à recommander tant que leur modélisation, lacunaire en l’état, interdisait l’emploi de méthodes de choix de modèles statistiques. Une autre problématique industrielle classique correspond à la discrétisation des variables continues et le regroupement des modalités de variables catégorielles avant toute étape de modélisation. La motivation sous-jacente correspond à des raisons à la fois pratiques (interprétabilité) et théoriques (performance de prédiction). Pour effectuer ces quantifications, des heuristiques, souvent manuelles et chronophages, sont cependant utilisées. Nous avons alors reformulé cette pratique courante de perte d’information comme un problème de modélisation à variables latentes, revenant ainsi à une sélection de modèle. Par ailleurs, la combinatoire associée à cet espace de modèles nous a conduit à proposer des stratégies d’exploration, soit basées sur un réseau de neurone avec un gradient stochastique, soit basées sur un algorithme de type EM stochastique. Comme extension du problème précédent, il est également courant d’introduire des interactions entre variables afin, comme toujours, d’améliorer la performance prédictive des modèles. La pratique classiquement répandue est de nouveau manuelle et chronophage, avec des risques accrus étant donnée la surcouche combinatoire que cela engendre. Nous avons alors proposé un algorithme de Metropolis-Hastings permettant de rechercher les meilleures interactions de façon quasi-automatique tout en garantissant de bonnes performances grâce à ses propriétés de convergence standards. La dernière problématique abordée vise de nouveau à formaliser une pratique répandue, consistant à définir le système d’acceptation non pas comme un unique score mais plutôt comme un arbre de scores. Chaque branche de l’arbre est alors relatif à un segment de population particulier. Pour lever la sous-optimalité des méthodes classiques utilisées dans les entreprises, nous proposons une approche globale optimisant le système d’acceptation dans son ensemble. Les résultats empiriques qui en découlent sont particulièrement prometteurs, illustrant ainsi la flexibilité d’un mélange de modélisation paramétrique et non paramétrique. Enfin, nous anticipons sur les futurs verrous qui vont apparaître en Credit Scoring et qui sont pour beaucoup liés la grande dimension (en termes de prédicteurs). En effet, l’industrie financière investit actuellement dans le stockage de données massives et non structurées, dont la prochaine utilisation dans les règles de prédiction devra s’appuyer sur un minimum de garanties théoriques pour espérer atteindre les espoirs de performance prédictive qui ont présidé à cette collecte.
This manuscript deals with model-based statistical learning in the binary classification setting. As an application, credit scoring is widely examined with a special attention on its specificities. Proposed and existing approaches are illustrated on real data from Crédit Agricole Consumer Finance, a financial institute specialized in consumer loans which financed this PhD through a CIFRE funding. First, we consider the so-called reject inference problem, which aims at taking advantage of the information collected on rejected credit applicants for which no repayment performance can be observed (i.e. unlabelled observations). This industrial problem led to a research one by reinterpreting unlabelled observations as an information loss that can be compensated by modelling missing data. This interpretation sheds light on existing reject inference methods and allows to conclude that none of them should be recommended since they lack proper modelling assumptions that make them suitable for classical statistical model selection tools. Next, yet another industrial problem, corresponding to the discretization of continuous features or grouping of levels of categorical features before any modelling step, was tackled. This is motivated by practical (interpretability) and theoretical reasons (predictive power). To perform these quantizations, ad hoc heuristics are often used, which are empirical and time-consuming for practitioners. They are seen here as a latent variable problem, setting us back to a model selection problem. The high combinatorics of this model space necessitated a new cost-effective and automatic exploration strategy which involves either a particular neural network architecture or Stochastic-EM algorithm and gives precise statistical guarantees. Third, as an extension to the preceding problem, interactions of covariates may be introduced in the problem in order to improve the predictive performance. This task, up to now again manually processed by practitioners and highly combinatorial, presents an accrued risk of misselecting a “good” model. It is performed here with a Metropolis Hastings sampling procedure which finds the best interactions in an automatic fashion while ensuring its standard convergence properties, thus good predictive performance is guaranteed. Finally, contrary to the preceding problems which tackled a particular scorecard, we look at the scoring system as a whole. It generally consists of a tree-like structure composed of many scorecards (each relative to a particular population segment), which is often not optimized but rather imposed by the company’s culture and / or history. Again, ad hoc industrial procedures are used, which lead to suboptimal performance. We propose some lines of approach to optimize this logistic regression tree which result in good empirical performance and new research directions illustrating the predictive strength and interpretability of a mix of parametric and non-parametric models. This manuscript is concluded by a discussion on potential scientific obstacles, among which the high dimensionality (in the number of features). The financial industry is indeed investing massively in unstructured data storage, which remains to this day largely unused for Credit Scoring applications. Doing so will need statistical guarantees to achieve the additional predictive performance that was hoped for.
19-11-2019
19-11-2019
Thèse
Thèse

Étude des attentes et de la perception du consommateur sur les marques de mode éthique, et de leur lien avec les paramètres textiles selon les méthodes Kansai et de l'ACV
Étude des attentes et de la perception du consommateur sur les marques de mode éthique, et de leur lien avec les paramètres textiles selon les méthodes Kansai et de l'ACV


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La mode éthique, appelée aussi mode écologique, mode durable ou lente, a évolué de plus en plus mais reste un marché de niche. Selon des études de marché, l’apparence de l’éco-conception en termes d’image ou d’attractivité respectueuse de l’environnement ne répond pas aux attentes des consommateurs. Une conception de produit réussie doit répondre aux attentes et aux émotions des consommateurs. La perception du consommateur et les connaissances des experts doivent être associées au processus d’évaluation de la mode éthique. Les travaux de recherche actuels sont principalement basés sur l'exploration des valeurs de la mode éthique du point de vue traditionnel des affaires, du marketing ou du design. À la différence de cette approche, l’étude proposée intègre à l’origine les valeurs quantitatives émotionnelles et perceptuelles des consommateurs pour une analyse détaillée et respectueuse de l’environnement dans l’approche de la conception écologique. Cette approche n'a pas encore été étudiée et peut réduire l'écart entre les attentes et les valeurs conceptuelles de la mode éthique. Dans ce contexte, les nouveaux produits de design éco-mode seront mieux acceptés sur différents marchés de consommation. Dans cette thèse, le projet de recherche présenté vise à caractériser qualitativement et quantitativement les attentes des consommateurs et leur perception de la mode éthique dans une série de produits textiles représentatifs et leurs relations avec les paramètres de conception des produits concernés. À cette fin, nous avons proposé quatre méthodes d'évaluation pour acquérir et analyser des données humaines pertinentes. Ces approches sont les suivantes: premièrement, nous avons proposé une détermination du groupe de discussion des consommateurs et un questionnaire d'enquête afin de caractériser la relation entre les attentes des consommateurs et les paramètres de conception de manière qualitative. Cette méthode est populaire pour refléter la société et permettre d’acquérir de nouvelles connaissances. Deuxièmement, nous avons conçu deux expériences sensorielles pour caractériser quantitativement la perception et les émotions humaines en utilisant l'ingénierie sensorielle et l'ingénierie Kansei, y compris l'acquisition de données de perception expertes sur les paramètres de conception et en utilisant la logique floue afin de caractériser de manière plus objective la relation. L’analyse sensorielle est indépendante du contexte socioculturel, l’ingénierie de Kansei étant différente de l’ingénierie sensorielle dans la mesure où elle est liée aux émotions humaines. Afin de rendre les produits de mode éthiques plus adaptés aux attentes des consommateurs, l'évaluation sensorielle a été utilisée pour acquérir des mesures perceptuelles et l'ingénierie Kansei pour les mesures émotionnelles afin d'améliorer la conception des produits concernés. Les approches proposées permettront non seulement de caractériser la perception des consommateurs sur les produits de mode éthiques, mais également d'identifier la crédibilité des besoins éthiques. L'étude pourra trouver de nouvelles idées pour améliorer la compréhension du concept de mode éthique et de son impact sur les consommateurs et permettra d'améliorer le design en fournissant aux concepteurs des conseils pertinents. Nous avons proposé une étude et un sondage auprès de groupes de discussion pour explorer le concept de mode éthique en modélisant et en analysant la sensibilisation et les connaissances des consommateurs. Et nous avons appliqué un cas concret: c’est-à-dire des consommateurs d’un pays moins développé en développement durable (Roumanie). Cette méthode inclut la sélection des facteurs les plus pertinents en termes de critères écologiques tels que les matériaux écologiques, la conception esthétique et la qualité. Nous avons généré des descripteurs écologiques linguistiques à partir de ces résultats. Nous avons utilisé les résultats obtenus dans l’étude quantitative suivante pour l’acquisition de données quantitatives. Cette méthode permet aux créateurs de mode d’analyser ou d’améliorer encore le style de la mode écologique en fonction des descripteurs linguistiques identifiés pour leur apparence. Nous avons développé le modèle de recherche qualitative sur la sensibilisation des consommateurs en utilisant des dimensions de la sensibilisation du consommateur pour identifier son comportement. Cette approche a utilisé des questions ouvertes pour éviter les réponses biaisées dans les questions à choix multiples en raison de connaissances limitées. Nous pourrions générer la première compréhension de la perception des consommateurs. Les études sensorielles et Kansei mentionnées précédemment seront utilisées pour caractériser et optimiser la conception d'un style écologique basé sur le profil de conception d'écoproduit en termes de matériau et de style fournis par des experts utilisant les éco-descripteurs identifiés. Les études proposées ont été testées et analysées dans deux cas réels: des consommateurs et des experts de pays affichant un niveau de développement durable plus élevé (France et Allemagne). De plus, nous avons anticipé un écart entre l’ACV réelle et la perception humaine. En pratique, les valeurs éthiques perçues par l'homme ne sont pas nécessairement compatibles avec les impacts environnementaux réels. Nous avons comparé les impacts réels d'un produit de mode obtenu avec la méthodologie de l'analyse du cycle de vie (ACV) avec la perception humaine de l'éthique par le biais de l'aspect visuel de produits de mode. Cependant, nous avons constaté qu'en utilisant une évaluation simplifiée de l'impact du cycle de vie (ACVL) pour la perception du consommateur et une étude de cas d'un t-shirt, les valeurs éthiques perçues peuvent en gros couvrir les impacts environnementaux obtenus d'une évaluation systématique.
Ethical fashion, also called eco, sustainable or slow fashion, has increasingly evolved but remains a niche market. According to marketing studies, the eco-design appearance in terms of environmentally-friendly image or attractiveness fails to support consumer expectations. A successful product design should meet consumer expectations and emotions. Consumer perception and expert knowledge needs to be involved within the evaluation process of ethical fashion. The current research work is mostly based on the exploration of ethical fashion values from a traditional business, marketing or design perspective. Different from this approach, the proposed study originally integrates quantitative consumer emotional and perceptual values towards environmentally-friendly, and detailed analysis into the eco-fashion design approach. This approach has not been studied before and can minimize the gap between expectations and design values of ethical fashion. In this context, new eco-fashion design products will receive broader acceptance in various consumer markets. In this thesis, the research project presented aims at qualitatively and quantitatively characterizing consumer expectation and consumer perception on ethical fashion in a series of representative textile products and their relations with concerned product design parameters. For this purpose, we proposed four evaluation approaches for acquiring and analyzing relevant human data. These approaches include the following: Firstly, we proposed a consumer focus group determination and a survey questionnaire development in order to characterize the relationship between consumer expectations and design parameters qualitatively. This method is popular for reflecting society and able to gain new insights. Secondly, we designed two sensory experiments to quantitatively characterize human perception and emotions by using sensory engineering and Kansei engineering including the acquisition of expert perceptual data on design parameters and using fuzzy logic in order to characterize more objectively the relationship. Sensory analysis is socio and cultural context independent, whereby Kansei engineering is different from sensory engineering as it is related to human emotions. In order to make ethical fashion products more adapted to consumer expectations, sensory evaluation has been used to acquire perceptual measurements and Kansei engineering for emotional measurements to improve the design for the concerned products. These proposed approaches will permit to not only characterize consumer perception on ethical branded fashion products but also identify the credibility of ethical needs. The study can find new insights to improve the understanding of the ethical fashion concept and its impact on consumers and will permit to improve the design by providing designers relevant advice. We proposed a focus group study and survey to explore the ethical fashion concept through modeling and analyzing consumer awareness and knowledge. And, we applied a real case: i.e., consumers from a country with a lower level of sustainable development (Romania). This method includes the selection of the most relevant factors in terms of environmentally-friendly criteria such as eco-materials, aesthetic design, and quality. We generated linguistic eco descriptors from these results. We used the obtained results in the following quantitative study for quantitative data acquisition. This method enables fashion designers to analyze or further improve the eco-fashion style according to the identified linguistic descriptors on the eco-fashion appearance. We developed the qualitative research model of consumers’ awareness by using dimensions of consumer awareness to identify consumer behavior. This approach used open-ended questions to avoid biased responses occurring in multiple-choice questions due to limited knowledge. We could generate the first understanding of consumers’ perception. The sensory and Kansei studies mentioned previously will be used to characterize and optimize the design of eco-fashion style based on the eco-product design profile in terms of material and style provided by experts using the identified eco-descriptors. The proposed studies have been tested and analyzed in two real cases: i.e., consumers and experts from countries with a higher level of sustainable development (France and Germany). Furthermore, we anticipated a gap between real LCA and human perception. In practice, human perceived ethical values are not necessarily consistent with real environmental impacts. We compared the real impacts of a fashion product obtained with life cycle assessment (LCA) methodology with human perception of ethical through the visual appearance of fashion products. However, we found that, by using a simplified life cycle impact assessment (LCIA) for consumer perception and a case study of a T-shirt, the perceived ethical values can roughly cover the environmental impacts obtained from a systematic evaluation.
La mode éthique, appelée aussi mode écologique, mode durable ou lente, a évolué de plus en plus mais reste un marché de niche. Selon des études de marché, l’apparence de l’éco-conception en termes d’image ou d’attractivité respectueuse de l’environnement ne répond pas aux attentes des consommateurs. Une conception de produit réussie doit répondre aux attentes et aux émotions des consommateurs. La perception du consommateur et les connaissances des experts doivent être associées au processus d’évaluation de la mode éthique. Les travaux de recherche actuels sont principalement basés sur l'exploration des valeurs de la mode éthique du point de vue traditionnel des affaires, du marketing ou du design. À la différence de cette approche, l’étude proposée intègre à l’origine les valeurs quantitatives émotionnelles et perceptuelles des consommateurs pour une analyse détaillée et respectueuse de l’environnement dans l’approche de la conception écologique. Cette approche n'a pas encore été étudiée et peut réduire l'écart entre les attentes et les valeurs conceptuelles de la mode éthique. Dans ce contexte, les nouveaux produits de design éco-mode seront mieux acceptés sur différents marchés de consommation. Dans cette thèse, le projet de recherche présenté vise à caractériser qualitativement et quantitativement les attentes des consommateurs et leur perception de la mode éthique dans une série de produits textiles représentatifs et leurs relations avec les paramètres de conception des produits concernés. À cette fin, nous avons proposé quatre méthodes d'évaluation pour acquérir et analyser des données humaines pertinentes. Ces approches sont les suivantes: premièrement, nous avons proposé une détermination du groupe de discussion des consommateurs et un questionnaire d'enquête afin de caractériser la relation entre les attentes des consommateurs et les paramètres de conception de manière qualitative. Cette méthode est populaire pour refléter la société et permettre d’acquérir de nouvelles connaissances. Deuxièmement, nous avons conçu deux expériences sensorielles pour caractériser quantitativement la perception et les émotions humaines en utilisant l'ingénierie sensorielle et l'ingénierie Kansei, y compris l'acquisition de données de perception expertes sur les paramètres de conception et en utilisant la logique floue afin de caractériser de manière plus objective la relation. L’analyse sensorielle est indépendante du contexte socioculturel, l’ingénierie de Kansei étant différente de l’ingénierie sensorielle dans la mesure où elle est liée aux émotions humaines. Afin de rendre les produits de mode éthiques plus adaptés aux attentes des consommateurs, l'évaluation sensorielle a été utilisée pour acquérir des mesures perceptuelles et l'ingénierie Kansei pour les mesures émotionnelles afin d'améliorer la conception des produits concernés. Les approches proposées permettront non seulement de caractériser la perception des consommateurs sur les produits de mode éthiques, mais également d'identifier la crédibilité des besoins éthiques. L'étude pourra trouver de nouvelles idées pour améliorer la compréhension du concept de mode éthique et de son impact sur les consommateurs et permettra d'améliorer le design en fournissant aux concepteurs des conseils pertinents. Nous avons proposé une étude et un sondage auprès de groupes de discussion pour explorer le concept de mode éthique en modélisant et en analysant la sensibilisation et les connaissances des consommateurs. Et nous avons appliqué un cas concret: c’est-à-dire des consommateurs d’un pays moins développé en développement durable (Roumanie). Cette méthode inclut la sélection des facteurs les plus pertinents en termes de critères écologiques tels que les matériaux écologiques, la conception esthétique et la qualité. Nous avons généré des descripteurs écologiques linguistiques à partir de ces résultats. Nous avons utilisé les résultats obtenus dans l’étude quantitative suivante pour l’acquisition de données quantitatives. Cette méthode permet aux créateurs de mode d’analyser ou d’améliorer encore le style de la mode écologique en fonction des descripteurs linguistiques identifiés pour leur apparence. Nous avons développé le modèle de recherche qualitative sur la sensibilisation des consommateurs en utilisant des dimensions de la sensibilisation du consommateur pour identifier son comportement. Cette approche a utilisé des questions ouvertes pour éviter les réponses biaisées dans les questions à choix multiples en raison de connaissances limitées. Nous pourrions générer la première compréhension de la perception des consommateurs. Les études sensorielles et Kansei mentionnées précédemment seront utilisées pour caractériser et optimiser la conception d'un style écologique basé sur le profil de conception d'écoproduit en termes de matériau et de style fournis par des experts utilisant les éco-descripteurs identifiés. Les études proposées ont été testées et analysées dans deux cas réels: des consommateurs et des experts de pays affichant un niveau de développement durable plus élevé (France et Allemagne). De plus, nous avons anticipé un écart entre l’ACV réelle et la perception humaine. En pratique, les valeurs éthiques perçues par l'homme ne sont pas nécessairement compatibles avec les impacts environnementaux réels. Nous avons comparé les impacts réels d'un produit de mode obtenu avec la méthodologie de l'analyse du cycle de vie (ACV) avec la perception humaine de l'éthique par le biais de l'aspect visuel de produits de mode. Cependant, nous avons constaté qu'en utilisant une évaluation simplifiée de l'impact du cycle de vie (ACVL) pour la perception du consommateur et une étude de cas d'un t-shirt, les valeurs éthiques perçues peuvent en gros couvrir les impacts environnementaux obtenus d'une évaluation systématique.
Ethical fashion, also called eco, sustainable or slow fashion, has increasingly evolved but remains a niche market. According to marketing studies, the eco-design appearance in terms of environmentally-friendly image or attractiveness fails to support consumer expectations. A successful product design should meet consumer expectations and emotions. Consumer perception and expert knowledge needs to be involved within the evaluation process of ethical fashion. The current research work is mostly based on the exploration of ethical fashion values from a traditional business, marketing or design perspective. Different from this approach, the proposed study originally integrates quantitative consumer emotional and perceptual values towards environmentally-friendly, and detailed analysis into the eco-fashion design approach. This approach has not been studied before and can minimize the gap between expectations and design values of ethical fashion. In this context, new eco-fashion design products will receive broader acceptance in various consumer markets. In this thesis, the research project presented aims at qualitatively and quantitatively characterizing consumer expectation and consumer perception on ethical fashion in a series of representative textile products and their relations with concerned product design parameters. For this purpose, we proposed four evaluation approaches for acquiring and analyzing relevant human data. These approaches include the following: Firstly, we proposed a consumer focus group determination and a survey questionnaire development in order to characterize the relationship between consumer expectations and design parameters qualitatively. This method is popular for reflecting society and able to gain new insights. Secondly, we designed two sensory experiments to quantitatively characterize human perception and emotions by using sensory engineering and Kansei engineering including the acquisition of expert perceptual data on design parameters and using fuzzy logic in order to characterize more objectively the relationship. Sensory analysis is socio and cultural context independent, whereby Kansei engineering is different from sensory engineering as it is related to human emotions. In order to make ethical fashion products more adapted to consumer expectations, sensory evaluation has been used to acquire perceptual measurements and Kansei engineering for emotional measurements to improve the design for the concerned products. These proposed approaches will permit to not only characterize consumer perception on ethical branded fashion products but also identify the credibility of ethical needs. The study can find new insights to improve the understanding of the ethical fashion concept and its impact on consumers and will permit to improve the design by providing designers relevant advice. We proposed a focus group study and survey to explore the ethical fashion concept through modeling and analyzing consumer awareness and knowledge. And, we applied a real case: i.e., consumers from a country with a lower level of sustainable development (Romania). This method includes the selection of the most relevant factors in terms of environmentally-friendly criteria such as eco-materials, aesthetic design, and quality. We generated linguistic eco descriptors from these results. We used the obtained results in the following quantitative study for quantitative data acquisition. This method enables fashion designers to analyze or further improve the eco-fashion style according to the identified linguistic descriptors on the eco-fashion appearance. We developed the qualitative research model of consumers’ awareness by using dimensions of consumer awareness to identify consumer behavior. This approach used open-ended questions to avoid biased responses occurring in multiple-choice questions due to limited knowledge. We could generate the first understanding of consumers’ perception. The sensory and Kansei studies mentioned previously will be used to characterize and optimize the design of eco-fashion style based on the eco-product design profile in terms of material and style provided by experts using the identified eco-descriptors. The proposed studies have been tested and analyzed in two real cases: i.e., consumers and experts from countries with a higher level of sustainable development (France and Germany). Furthermore, we anticipated a gap between real LCA and human perception. In practice, human perceived ethical values are not necessarily consistent with real environmental impacts. We compared the real impacts of a fashion product obtained with life cycle assessment (LCA) methodology with human perception of ethical through the visual appearance of fashion products. However, we found that, by using a simplified life cycle impact assessment (LCIA) for consumer perception and a case study of a T-shirt, the perceived ethical values can roughly cover the environmental impacts obtained from a systematic evaluation.
19-11-2019
19-11-2019
Thèse
Thèse

Contribution à l’économétrie spatiale et l’analyse de données fonctionnelles
Contribution à l’économétrie spatiale et l’analyse de données fonctionnelles


Accéder à la ressource
Ce mémoire de thèse touche deux champs de recherche importants en statistique inférentielle, notamment l’économétrie spatiale et l’analyse de données fonctionnelles. Plus précisément, nous nous sommes intéressés à l’analyse de données réelles spatiales ou spatio-fonctionnelles en étendant certaines méthodes inférentielles pour prendre en compte une éventuelle dépendance spatiale. Nous avons d’abord considéré l’estimation d’un modèle autorégressif spatiale (SAR) ayant une variable dépendante fonctionnelle et une variable réponse réelle à l’aide d’observations sur une unité géographique donnée. Il s’agit d’un modèle de régression avec la spécificité que chaque observation de la variable indépendante collectée dans un emplacement géographique dépend d’observations de la même variable dans des emplacements voisins. Cette relation entre voisins est généralement mesurée par une matrice carrée nommée matrice de pondération spatiale et qui mesure l’effet d’interaction entre les unités spatiales voisines. Cette matrice est supposée exogène c’est-à-dire la métrique utilisée pour la construire ne dépend pas des mesures de variables explicatives du modèle. L’apport de cette thèse sur ce modèle réside dans le fait que la variable explicative est de nature fonctionnelle, à valeurs dans un espace de dimension infinie. Notre méthodologie d’estimation est basée sur une réduction de la dimension de la variable explicative fonctionnelle, par l’analyse en composantes principales fonctionnelles suivie d’une maximisation de la vraisemblance tronquée du modèle. Des propriétés asymptotiques des estimateurs, des illustrations des performances des estimateurs via une étude de Monte Carlo et une application à des données réelles environnementales ont été considérées. Dans la deuxième contribution, nous reprenons le modèle SAR fonctionnel étudié dans la première partie en considérant une structure endogène de la matrice de pondération spatiale. Au lieu de se baser sur un critère géographique pour calculer les dépendances entre localisations voisines, nous calculons ces dernières via un processus endogène, c’est-à-dire qui dépend des variables à expliquées. Nous appliquons la même approche d’estimation à deux étapes décrite ci-dessus, nous étudions aussi les performances de l’estimateur proposé pour des échantillons à taille finie et discutons le cadre asymptotique. Dans la troisième partie de cette contribution, nous nous intéressons à l’hétéroscédasticité dans les modèles partiellement linéaires pour variables exogènes réelles et variable réponse binaire. Nous proposons un modèle Probit spatial contenant une partie non-paramétrique. La dépendance spatiale est introduite au niveau des erreurs (perturbations) du modèle considéré. L’estimation des parties paramétrique et non paramétrique du modèle est récursive et consiste à fixer d’abord les composants paramétriques et à estimer la partie non paramétrique à l’aide de la méthode de vraisemblance pondérée puis utiliser cette dernière estimation pour construire un profil de la vraisemblance pour estimer la partie paramétrique. La performance de la méthode proposée est étudiée via une étude Monte Carlo. La contribution finit par une étude empirique sur la relation entre la croissance économique et la qualité environnementale en Suède à l’aide d’outils de l’économétrie spatiale.
This thesis covers two important fields of research in inferential statistics, namely spatial econometrics and functional data analysis. More precisely, we have focused on the analysis of real spatial or spatio-functional data by extending certain inferential methods to take into account a possible spatial dependence. We first considered the estimation of a spatial autoregressive model (SAR) with a functional dependent variable and a real response variable using observations on a given geographical unit. This is a regression model with the specificity that each observation of the independent variable collected in a geographical location depends on observations of the same variable in neighboring locations. This relationship between neighbors is generally measured by a square matrix called the spatial weighting matrix, which measures the interaction effect between neighboring spatial units. This matrix is assumed to be exogenous, i.e. the metric used to construct it does not depend on the explanatory variable. The contribution of this thesis to this model lies in the fact that the explanatory variable is of a functional nature, with values in a space of infinite dimension. Our estimation methodology is based on a dimension reduction of the functional explanatory variable through functional principal component analysis followed by maximization of the truncated likelihood of the model. Asymptotic properties of the estimators, illustrations of the performance of the estimators via a Monte Carlo study and an application to real environmental data were considered. In the second contribution, we use the functional SAR model studied in the first part by considering an endogenous structure of the spatial weighting matrix. Instead of using a geographical criterion to calculate the dependencies between neighboring locations, we calculate them via an endogenous process, i.e. one that depends on explanatory variables. We apply the same two-step estimation approach described above and study the performance of the proposed estimator for finite or infinite-tending samples. In the third part of this thesis we focus on heteroskedasticity in partially linear models for real exogenous variables and binary response variable. We propose a spatial Probit model containing a non-parametric part. Spatial dependence is introduced at the level of errors (perturbations) of the model considered. The estimation of the parametric and non-parametric parts of the model is recursive and consists of first setting the parametric parameters and estimating the non-parametric part using the weighted likelihood method and then using the latter estimate to construct a likelihood profile to estimate the parametric part. The performance of the proposed method is investigated via a Monte-Carlo study. An empirical study on the relationship between economic growth and environmental quality in Sweden using some spatial econometric tools finishes the document.
Ce mémoire de thèse touche deux champs de recherche importants en statistique inférentielle, notamment l’économétrie spatiale et l’analyse de données fonctionnelles. Plus précisément, nous nous sommes intéressés à l’analyse de données réelles spatiales ou spatio-fonctionnelles en étendant certaines méthodes inférentielles pour prendre en compte une éventuelle dépendance spatiale. Nous avons d’abord considéré l’estimation d’un modèle autorégressif spatiale (SAR) ayant une variable dépendante fonctionnelle et une variable réponse réelle à l’aide d’observations sur une unité géographique donnée. Il s’agit d’un modèle de régression avec la spécificité que chaque observation de la variable indépendante collectée dans un emplacement géographique dépend d’observations de la même variable dans des emplacements voisins. Cette relation entre voisins est généralement mesurée par une matrice carrée nommée matrice de pondération spatiale et qui mesure l’effet d’interaction entre les unités spatiales voisines. Cette matrice est supposée exogène c’est-à-dire la métrique utilisée pour la construire ne dépend pas des mesures de variables explicatives du modèle. L’apport de cette thèse sur ce modèle réside dans le fait que la variable explicative est de nature fonctionnelle, à valeurs dans un espace de dimension infinie. Notre méthodologie d’estimation est basée sur une réduction de la dimension de la variable explicative fonctionnelle, par l’analyse en composantes principales fonctionnelles suivie d’une maximisation de la vraisemblance tronquée du modèle. Des propriétés asymptotiques des estimateurs, des illustrations des performances des estimateurs via une étude de Monte Carlo et une application à des données réelles environnementales ont été considérées. Dans la deuxième contribution, nous reprenons le modèle SAR fonctionnel étudié dans la première partie en considérant une structure endogène de la matrice de pondération spatiale. Au lieu de se baser sur un critère géographique pour calculer les dépendances entre localisations voisines, nous calculons ces dernières via un processus endogène, c’est-à-dire qui dépend des variables à expliquées. Nous appliquons la même approche d’estimation à deux étapes décrite ci-dessus, nous étudions aussi les performances de l’estimateur proposé pour des échantillons à taille finie et discutons le cadre asymptotique. Dans la troisième partie de cette contribution, nous nous intéressons à l’hétéroscédasticité dans les modèles partiellement linéaires pour variables exogènes réelles et variable réponse binaire. Nous proposons un modèle Probit spatial contenant une partie non-paramétrique. La dépendance spatiale est introduite au niveau des erreurs (perturbations) du modèle considéré. L’estimation des parties paramétrique et non paramétrique du modèle est récursive et consiste à fixer d’abord les composants paramétriques et à estimer la partie non paramétrique à l’aide de la méthode de vraisemblance pondérée puis utiliser cette dernière estimation pour construire un profil de la vraisemblance pour estimer la partie paramétrique. La performance de la méthode proposée est étudiée via une étude Monte Carlo. La contribution finit par une étude empirique sur la relation entre la croissance économique et la qualité environnementale en Suède à l’aide d’outils de l’économétrie spatiale.
This thesis covers two important fields of research in inferential statistics, namely spatial econometrics and functional data analysis. More precisely, we have focused on the analysis of real spatial or spatio-functional data by extending certain inferential methods to take into account a possible spatial dependence. We first considered the estimation of a spatial autoregressive model (SAR) with a functional dependent variable and a real response variable using observations on a given geographical unit. This is a regression model with the specificity that each observation of the independent variable collected in a geographical location depends on observations of the same variable in neighboring locations. This relationship between neighbors is generally measured by a square matrix called the spatial weighting matrix, which measures the interaction effect between neighboring spatial units. This matrix is assumed to be exogenous, i.e. the metric used to construct it does not depend on the explanatory variable. The contribution of this thesis to this model lies in the fact that the explanatory variable is of a functional nature, with values in a space of infinite dimension. Our estimation methodology is based on a dimension reduction of the functional explanatory variable through functional principal component analysis followed by maximization of the truncated likelihood of the model. Asymptotic properties of the estimators, illustrations of the performance of the estimators via a Monte Carlo study and an application to real environmental data were considered. In the second contribution, we use the functional SAR model studied in the first part by considering an endogenous structure of the spatial weighting matrix. Instead of using a geographical criterion to calculate the dependencies between neighboring locations, we calculate them via an endogenous process, i.e. one that depends on explanatory variables. We apply the same two-step estimation approach described above and study the performance of the proposed estimator for finite or infinite-tending samples. In the third part of this thesis we focus on heteroskedasticity in partially linear models for real exogenous variables and binary response variable. We propose a spatial Probit model containing a non-parametric part. Spatial dependence is introduced at the level of errors (perturbations) of the model considered. The estimation of the parametric and non-parametric parts of the model is recursive and consists of first setting the parametric parameters and estimating the non-parametric part using the weighted likelihood method and then using the latter estimate to construct a likelihood profile to estimate the parametric part. The performance of the proposed method is investigated via a Monte-Carlo study. An empirical study on the relationship between economic growth and environmental quality in Sweden using some spatial econometric tools finishes the document.
19-11-2019
19-11-2019
Thèse
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Influence des paramètres opératoires sur la production de surfactine dans un bioréacteur à biofilm aéré par membrane
Influence des paramètres opératoires sur la production de surfactine dans un bioréacteur à biofilm aéré par membrane


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Les bioréacteurs à biofilm aéré par contacteur membranaire représentent un moyen de production alternatif aux bioréacteurs aérés par bullage. Ils sont, par exemple, utilisés pour éviter la formation abondante de mousse lors de la production de lipopeptides, molécules d’intérêt aux propriétés surfactantes produites notamment par Bacillus subtilis. La maîtrise du biofilm qui se forme à l’interface gaz-liquide dans la membrane représente la clé pour optimiser les paramètres de production et préparer une montée en échelle. Dans un premier temps, le transfert d’oxygène seul est étudié dans un bioréacteur aéré par membrane à fibre creuse microporeuse. Une analyse dimensionnelle a été couplée de façon innovante à un plan d’expériences fractionnaire, réduisant considérablement le nombre d’expérience pour obtenir une relation de procédés. Les performances de transfert d’oxygène sont modélisées en fonction du débit de liquide, du volume de liquide et de la pression de gaz. Dans un second temps, l’état physiologique du biofilm et la production de surfactine sont étudiés en régime continu. La présence d’un biofilm agit comme un accélérateur de transfert d’oxygène au lieu d’une résistance. Les variations de débit de liquide, de pression de gaz, de concentrations en glucose et en oxygène ont permis de déterminer le régime de limitation en substrats, apportés en contre-diffusion, tous deux révélés comme limitants. L’augmentation du débit de liquide permet une meilleure pénétration du glucose dans le biofilm sans en augmenter la taille. L’augmentation de la concentration en oxygène conduit aux meilleurs résultats de production de surfactine atteignant 1,2 g.m-2.h-1, niveau encore jamais atteint avec d’autres types de bioréacteurs.
Membrane aerated biofilm bioreactors are a convenient alternative production way to sparged bioreactors. They are, for example, used to avoid the important foam formation during lipopeptides production, molecule of interest with tensioactif properties produced among others by Bacillus subtilis. The control of the biofilm which grows at the gaz-liquid interface in the membrane represents the key to optimise production parameters and prepare the scale-up. First, only the oxygen transfer is studied in a bioreactor aerated by a microporous hollow fiber membrane. A dimensional analysis was coupled in an innovative way with a fractional design of experiments, reducing greatly the number of experiments to obtain a process relationship. Oxygen transfer performances are modelled in function of the liquid flow rate, the liquid volume and the gas pressure. Then, the biofilm physiological condition and the surfactin production are studied in continuous state. The biofilm presence acts as an oxygen transfer booster instead of a resistance. Variations of liquid flow rate, gaz pressure, glucose and oxygen concentrations enabled to determine the substrates limitation state, brought in counter-diffusion, both revealed limiting. The increase of the flow rate enables a better glucose penetration inside the biofilm without increasing his size. The increase in oxygen concentration leads to the best results in surfactin production reaching 1,2 g.m-2.h-1, level still never reached with other bioreactors types.
Les bioréacteurs à biofilm aéré par contacteur membranaire représentent un moyen de production alternatif aux bioréacteurs aérés par bullage. Ils sont, par exemple, utilisés pour éviter la formation abondante de mousse lors de la production de lipopeptides, molécules d’intérêt aux propriétés surfactantes produites notamment par Bacillus subtilis. La maîtrise du biofilm qui se forme à l’interface gaz-liquide dans la membrane représente la clé pour optimiser les paramètres de production et préparer une montée en échelle. Dans un premier temps, le transfert d’oxygène seul est étudié dans un bioréacteur aéré par membrane à fibre creuse microporeuse. Une analyse dimensionnelle a été couplée de façon innovante à un plan d’expériences fractionnaire, réduisant considérablement le nombre d’expérience pour obtenir une relation de procédés. Les performances de transfert d’oxygène sont modélisées en fonction du débit de liquide, du volume de liquide et de la pression de gaz. Dans un second temps, l’état physiologique du biofilm et la production de surfactine sont étudiés en régime continu. La présence d’un biofilm agit comme un accélérateur de transfert d’oxygène au lieu d’une résistance. Les variations de débit de liquide, de pression de gaz, de concentrations en glucose et en oxygène ont permis de déterminer le régime de limitation en substrats, apportés en contre-diffusion, tous deux révélés comme limitants. L’augmentation du débit de liquide permet une meilleure pénétration du glucose dans le biofilm sans en augmenter la taille. L’augmentation de la concentration en oxygène conduit aux meilleurs résultats de production de surfactine atteignant 1,2 g.m-2.h-1, niveau encore jamais atteint avec d’autres types de bioréacteurs.
Membrane aerated biofilm bioreactors are a convenient alternative production way to sparged bioreactors. They are, for example, used to avoid the important foam formation during lipopeptides production, molecule of interest with tensioactif properties produced among others by Bacillus subtilis. The control of the biofilm which grows at the gaz-liquid interface in the membrane represents the key to optimise production parameters and prepare the scale-up. First, only the oxygen transfer is studied in a bioreactor aerated by a microporous hollow fiber membrane. A dimensional analysis was coupled in an innovative way with a fractional design of experiments, reducing greatly the number of experiments to obtain a process relationship. Oxygen transfer performances are modelled in function of the liquid flow rate, the liquid volume and the gas pressure. Then, the biofilm physiological condition and the surfactin production are studied in continuous state. The biofilm presence acts as an oxygen transfer booster instead of a resistance. Variations of liquid flow rate, gaz pressure, glucose and oxygen concentrations enabled to determine the substrates limitation state, brought in counter-diffusion, both revealed limiting. The increase of the flow rate enables a better glucose penetration inside the biofilm without increasing his size. The increase in oxygen concentration leads to the best results in surfactin production reaching 1,2 g.m-2.h-1, level still never reached with other bioreactors types.
18-11-2019
18-11-2019
Thèse
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La coordination dans les organisations temporaires à forte intensité de connaissances : variations autour d’un projet de type “complex product systems”
La coordination dans les organisations temporaires à forte intensité de connaissances : variations autour d’un projet de type “complex product systems”


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Si la coordination a été largement abordée dans les organisations et les projets, elle l’a été beaucoup moins dans les projets de type complex product systems (COPS). Dans cette thèse sur travaux, nous mobilisons une approche qualitative longitudinale d'étude de cas unique pour aborder différentes questions de recherche. Théoriquement, nous décrivons le caractère multi-niveaux de la coordination plaidant en faveur d'une combinaison de mécanismes de coordination émergents et planifiés. Nous montrons ensuite, empiriquement, comment, considéré comme un artefact, un référentiel de connaissance dans la gestion de projet (le Guide PMBOK), assure la coordination de ses communautés de pratiques dispersées géographiquement. Ainsi, nous caractérisons la relation entre communautés de pratique et artefact comme étant mutuellement constitutive et co-évolutive. Ensuite, au niveau des acteurs projet, nous explorons le processus de développement des interdépendances en montrant que combler les écarts de connaissances engendre des changements dynamiques dans les interdépendances entre acteurs et celles entre tâches. Ceci nous a permis de mettre en évidence un flux réciproque de causalité entre taches et entre acteurs. Enfin, nous montrons que les barrières de connaissances entravant la coordination sont caractéristiques des projets COPS et nous expliquons comment les acteurs projet les surmontent à l'aide de différents artefacts imbriqués à leurs actions. Cette analyse nous permet de fournir un appui empirique à l’idée que les processus émergents de création de connaissance offrent une explication complémentaire aux problèmes de coordination. Ainsi, notre thèse présente une compréhension novatrice de la coordination dans les projets COPS avec des contributions qui s’inscrivent dans la littérature du management de projet ainsi que dans celle du management stratégique.
Although coordinating was addressed extensively in organizations and projects, it is much less studied in complex product systems (COPS) projects. Using a knowledge perspective, this compilation thesis addresses different research issues inherent to the process of coordinating using a qualitative longitudinal single case study design. Theoretically, we depict the multi-level character of coordination arguing in favour of a blend of emergent and planned coordination mechanisms. We then empirically demonstrate how, viewed as an artefact, a project management practice standard (the PMBOK Guide) ensures the coordination of spatially dispersed communities of practice. Thus, we characterize such relationship between an artefact and communities of practice as one of mutual constitution and co-evolution. We zoom in to a project participants level to depict the process of developing interdependencies by closing knowledge gaps. This results in dynamic shifts in actor and task interdependencies showing a flow of causality reciprocally between actors and tasks. Finally, we show that knowledge barriers to coordination are characteristic of COPS projects, and we outline how project participants overcome them using different artefacts imbricated with social action. This analysis provides empirical support for the idea that emergent processes of knowledge creation offer a complementary explanation for coordination problems. Thus, the present thesis provides a novel understanding of coordinating in COPS projects with notable contributions to the literature in project management as well as that on strategic management.
Si la coordination a été largement abordée dans les organisations et les projets, elle l’a été beaucoup moins dans les projets de type complex product systems (COPS). Dans cette thèse sur travaux, nous mobilisons une approche qualitative longitudinale d'étude de cas unique pour aborder différentes questions de recherche. Théoriquement, nous décrivons le caractère multi-niveaux de la coordination plaidant en faveur d'une combinaison de mécanismes de coordination émergents et planifiés. Nous montrons ensuite, empiriquement, comment, considéré comme un artefact, un référentiel de connaissance dans la gestion de projet (le Guide PMBOK), assure la coordination de ses communautés de pratiques dispersées géographiquement. Ainsi, nous caractérisons la relation entre communautés de pratique et artefact comme étant mutuellement constitutive et co-évolutive. Ensuite, au niveau des acteurs projet, nous explorons le processus de développement des interdépendances en montrant que combler les écarts de connaissances engendre des changements dynamiques dans les interdépendances entre acteurs et celles entre tâches. Ceci nous a permis de mettre en évidence un flux réciproque de causalité entre taches et entre acteurs. Enfin, nous montrons que les barrières de connaissances entravant la coordination sont caractéristiques des projets COPS et nous expliquons comment les acteurs projet les surmontent à l'aide de différents artefacts imbriqués à leurs actions. Cette analyse nous permet de fournir un appui empirique à l’idée que les processus émergents de création de connaissance offrent une explication complémentaire aux problèmes de coordination. Ainsi, notre thèse présente une compréhension novatrice de la coordination dans les projets COPS avec des contributions qui s’inscrivent dans la littérature du management de projet ainsi que dans celle du management stratégique.
Although coordinating was addressed extensively in organizations and projects, it is much less studied in complex product systems (COPS) projects. Using a knowledge perspective, this compilation thesis addresses different research issues inherent to the process of coordinating using a qualitative longitudinal single case study design. Theoretically, we depict the multi-level character of coordination arguing in favour of a blend of emergent and planned coordination mechanisms. We then empirically demonstrate how, viewed as an artefact, a project management practice standard (the PMBOK Guide) ensures the coordination of spatially dispersed communities of practice. Thus, we characterize such relationship between an artefact and communities of practice as one of mutual constitution and co-evolution. We zoom in to a project participants level to depict the process of developing interdependencies by closing knowledge gaps. This results in dynamic shifts in actor and task interdependencies showing a flow of causality reciprocally between actors and tasks. Finally, we show that knowledge barriers to coordination are characteristic of COPS projects, and we outline how project participants overcome them using different artefacts imbricated with social action. This analysis provides empirical support for the idea that emergent processes of knowledge creation offer a complementary explanation for coordination problems. Thus, the present thesis provides a novel understanding of coordinating in COPS projects with notable contributions to the literature in project management as well as that on strategic management.
15-11-2019
15-11-2019
Thèse
Thèse

Mécanisme de biosynthèse et production de l’astine, un pentapeptide cyclique non-ribosomique de Cyanodermella asteris
Mécanisme de biosynthèse et production de l’astine, un pentapeptide cyclique non-ribosomique de Cyanodermella asteris


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L’astine C est un peptide cyclique assemblé au cours d’un mécanisme nonribosomique par une synthétase dite NRPS (NonRibosomal Peptide Synthetase). Ce peptide nonribosomique possède des propriétés thérapeutiques intéressantes avec notamment des activités anti-tumorale et anti-inflammatoire. Jusqu’ici ce composé était exclusivement extrait à partir des racines d’Aster tataricus, une plante utilisée traditionnellement en médecine japonaise et chinoise. Récemment, une production d’astine C a été mise en évidence chez Cyanodermella asteris, un champignon endophyte de cette plante. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives en matière de production d’astine C, qui reste néanmoins très limitée en raison du faible taux de croissance du champignon endophyte. Au cours de cette étude, deux approches ont été développées parallèlement afin d’augmenter les taux de production de l’astine C. La première stratégie consistait à augmenter les rendements en optimisant la production homologue à partir de C. asteris. Dans cette optique, un système de culture a été établi afin de cultiver le champignon exclusivement sur un support en acier inoxydable. Ce mode de culture a favorisé à la fois le développement de la biomasse fongique et la production du composé d’intérêt. En vue d’optimiser ce procédé, l’impact de plusieurs paramètres de culture (modalité de préparation du support, type d’inoculum, pH de culture, et composition du milieu de culture) sur la production d’astine C a été évalué. Les paramètres de culture optimisés ont permis d’améliorer de nouveau les rendements en astine C, ce qui constitue une première étape dans le développement d’un procédé de production à l’échelle industrielle. En parallèle, des travaux ont été menés afin de développer un système de production hétérologue d’astine C chez la levure. Cette approche n’a pu être considérée qu’après avoir identifié, par le biais d’analyses bioinformatiques, les gènes impliqués dans la voie de biosynthèse de l’astine. Une fois ces gènes identifiés, une revue de la littérature a permis, entre autres, de dresser un bilan des outils moléculaires disponibles pour le clonage des larges séquences nucléiques codant pour les NRPSs, et de sélectionner des hôtes hétérologues appropriés. Des séquences complète ou partielle du gène codant pour l’astine synthétase ont été clonées respectivement chez Saccharomyces cerevisiae et Yarrowia lipolytica. Pour les deux levures considérées, une expression hétérologue a été constatée. Chez S. cerevisiae, la synthèse de la NRPS d’astine n’a pas pu être démontrée. En revanche, pour la première fois, la production d’une structure de type NRPS chez Y. lipolytica a pu être mise en évidence. Bien qu’aucun peptide nonribosomique n’ait été détecté, cette étude a permis de lever une partie des verrous limitant le développement d’un mode de production hétérologue d’astine chez la levure.
Astin C is a cyclic peptide assembled through a nonribosomal mechanism by a NonRibosomal Peptide Synthetase (NRPS). This nonribosomal peptide displays promising therapeutic properties including anti-tumor and anti-inflammatory activities. For decades, this compound was only extracted from the roots of Aster tataricus, a well-known plant in traditionnal japanese and chinese medicine. Recently, Cyanodermella asteris, a fungal endophyte of this plant, was demonstrated to be able to synthesize astin C. This discovery offers new opportunities for the production of this compound of interest. Nonetheless the very low growth rate of this endophytic fungus is an obstacle limiting the astin C production. In this study, two distinct approaches were conjointly considered to upscale the production rate of this compound. The first strategy was related to an optimization of the homologous production from C. asteris. For this purpose, an innovative cultivation system has been developed enabling to grow the fungus exclusively on a stainless steel support. This cultivation condition turned out to be favorable both for the fungal biomass development and for the astin C production. In order to further optimize this process, the effects of several culture parameters (i.e. support pre-treatment procedure, inoculum type, pH, medium composition) on the astin C production rates was investigated. Under optimized conditions, astin C yields were further enhanced, constituting a first step towards the development of an astin C production process at industrial scale. Meanwhile, a study was conducted in order to develop a heterologous expression system for astin C production in yeast. The identification, through bioinformatics analyses, of the genes involved in the astin biosynthesis was a precondition for the development of this approach. Once these genes have been identified, a literature review has enabled to compile the molecular tools applicable for the cloning of NRPS long lenght sequence, and to select a proper host to heterologously express them. The whole sequence or a truncated one have been transfered respectively to Saccharomyces cerevisiae or Yarrowia lipolytica. In boh considered yeasts, a heterologous expression of the foreign sequences was confirmed. In S. cerevisiae, the synthesis of the astin NRPS could not be demonstrated. On the other hand, in Y. lipolytica, for the first time, the production of a NRPS-type structure was detected. Although no nonribosomal peptide was detected, this study enabled to overcome several of the hurdles limiting the development of a astin heterologous production way in yeast.
L’astine C est un peptide cyclique assemblé au cours d’un mécanisme nonribosomique par une synthétase dite NRPS (NonRibosomal Peptide Synthetase). Ce peptide nonribosomique possède des propriétés thérapeutiques intéressantes avec notamment des activités anti-tumorale et anti-inflammatoire. Jusqu’ici ce composé était exclusivement extrait à partir des racines d’Aster tataricus, une plante utilisée traditionnellement en médecine japonaise et chinoise. Récemment, une production d’astine C a été mise en évidence chez Cyanodermella asteris, un champignon endophyte de cette plante. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives en matière de production d’astine C, qui reste néanmoins très limitée en raison du faible taux de croissance du champignon endophyte. Au cours de cette étude, deux approches ont été développées parallèlement afin d’augmenter les taux de production de l’astine C. La première stratégie consistait à augmenter les rendements en optimisant la production homologue à partir de C. asteris. Dans cette optique, un système de culture a été établi afin de cultiver le champignon exclusivement sur un support en acier inoxydable. Ce mode de culture a favorisé à la fois le développement de la biomasse fongique et la production du composé d’intérêt. En vue d’optimiser ce procédé, l’impact de plusieurs paramètres de culture (modalité de préparation du support, type d’inoculum, pH de culture, et composition du milieu de culture) sur la production d’astine C a été évalué. Les paramètres de culture optimisés ont permis d’améliorer de nouveau les rendements en astine C, ce qui constitue une première étape dans le développement d’un procédé de production à l’échelle industrielle. En parallèle, des travaux ont été menés afin de développer un système de production hétérologue d’astine C chez la levure. Cette approche n’a pu être considérée qu’après avoir identifié, par le biais d’analyses bioinformatiques, les gènes impliqués dans la voie de biosynthèse de l’astine. Une fois ces gènes identifiés, une revue de la littérature a permis, entre autres, de dresser un bilan des outils moléculaires disponibles pour le clonage des larges séquences nucléiques codant pour les NRPSs, et de sélectionner des hôtes hétérologues appropriés. Des séquences complète ou partielle du gène codant pour l’astine synthétase ont été clonées respectivement chez Saccharomyces cerevisiae et Yarrowia lipolytica. Pour les deux levures considérées, une expression hétérologue a été constatée. Chez S. cerevisiae, la synthèse de la NRPS d’astine n’a pas pu être démontrée. En revanche, pour la première fois, la production d’une structure de type NRPS chez Y. lipolytica a pu être mise en évidence. Bien qu’aucun peptide nonribosomique n’ait été détecté, cette étude a permis de lever une partie des verrous limitant le développement d’un mode de production hétérologue d’astine chez la levure.
Astin C is a cyclic peptide assembled through a nonribosomal mechanism by a NonRibosomal Peptide Synthetase (NRPS). This nonribosomal peptide displays promising therapeutic properties including anti-tumor and anti-inflammatory activities. For decades, this compound was only extracted from the roots of Aster tataricus, a well-known plant in traditionnal japanese and chinese medicine. Recently, Cyanodermella asteris, a fungal endophyte of this plant, was demonstrated to be able to synthesize astin C. This discovery offers new opportunities for the production of this compound of interest. Nonetheless the very low growth rate of this endophytic fungus is an obstacle limiting the astin C production. In this study, two distinct approaches were conjointly considered to upscale the production rate of this compound. The first strategy was related to an optimization of the homologous production from C. asteris. For this purpose, an innovative cultivation system has been developed enabling to grow the fungus exclusively on a stainless steel support. This cultivation condition turned out to be favorable both for the fungal biomass development and for the astin C production. In order to further optimize this process, the effects of several culture parameters (i.e. support pre-treatment procedure, inoculum type, pH, medium composition) on the astin C production rates was investigated. Under optimized conditions, astin C yields were further enhanced, constituting a first step towards the development of an astin C production process at industrial scale. Meanwhile, a study was conducted in order to develop a heterologous expression system for astin C production in yeast. The identification, through bioinformatics analyses, of the genes involved in the astin biosynthesis was a precondition for the development of this approach. Once these genes have been identified, a literature review has enabled to compile the molecular tools applicable for the cloning of NRPS long lenght sequence, and to select a proper host to heterologously express them. The whole sequence or a truncated one have been transfered respectively to Saccharomyces cerevisiae or Yarrowia lipolytica. In boh considered yeasts, a heterologous expression of the foreign sequences was confirmed. In S. cerevisiae, the synthesis of the astin NRPS could not be demonstrated. On the other hand, in Y. lipolytica, for the first time, the production of a NRPS-type structure was detected. Although no nonribosomal peptide was detected, this study enabled to overcome several of the hurdles limiting the development of a astin heterologous production way in yeast.
14-11-2019
14-11-2019
Thèse
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Étude des microARNs dans les vésicules extracellulaires microgliales : signatures et neuroprotection
Étude des microARNs dans les vésicules extracellulaires microgliales : signatures et neuroprotection


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Dans le Système Nerveux Central (SNC), les cellules gliales influencent les activités neuronales. Les cellules microgliales, cellules immunitaires résidentes du SNC, contrôlent grandement l’état neuroinflammatoire. Ce contrôle est particulièrement important dans les fonctions physiologiques et s’avère souvent défectueux dans les neuropathologies. Les cellules microgliales sont en relation avec le microenvironnement cérébral et communiquent avec les autres types cellulaires (astrocytes, oligodendrocytes et neurones) afin de contrôler l’état neuroinflammatoire. Parmi les différents modes de communication intercellulaire au sein du SNC, les vésicules extracellulaires (VEs) interviennent largement dans les processus physiologiques (développement, homéostasie…) et pathologiques (maladies neurodégénératives…). C’est pourquoi, ce mode de communication a été étudié dans le dialogue entre la microglie et les neurones chez la sangsue Hirudo medicinalis. Cet annélide est un modèle intéressant de neurobiologie grâce à la structure linéaire de son système nerveux et à l’organisation de ses types cellulaires. Il permet l’étude du dialogue entre les cellules microgliales et les neurones au niveau d’une lésion expérimentale. Dans un premier temps, les résultats ont montré que les cellules microgliales interagissent avec les neurones lors d’une lésion du SNC et que des VEs sont libérées au niveau de cette lésion. De plus, les cellules microgliales produisent des VEs qui interagissent avec les neurones et délivrent un effet neurotrophique in vitro sur des neurones de sangsue et de rat. Dans un deuxième temps, la complexité des composés vésiculaires ainsi que des impératifs d’efficacité liés aux méthodes d’isolement nous ont conduits à développer l’analyse protéomique non ciblée et à grande échelle afin de valider les fractions positives en VEs mais aussi identifier leurs signatures protéiques biologiquement actives. Dans une dernière partie, nous nous sommes intéressés aux microARNs (miARNs) contenus dans les VEs microgliales. Les résultats ont permis l’identification de 6 miARNs dans les VEs microgliales, dont un seul, miR-146a, est décrit à ce jour dans le SNC chez les mammifères. Dans un contexte de dialogue neuroprotecteur entre VEs microgliales et neurones, les analyses neuronales ont prédit des ARNm potentiellement régulés par les miARNs contenus dans les VEs. Ces 6 miARNs ont également été identifiés dans les VEs issues de microglie de souris, de rat et humaine. Dans leur ensemble, les résultats montrent que les cellules microgliales chez la sangsue produisent des VEs, ayant un effet neurotrophique sur les neurones, y compris des neurones de rat. L’identification des molécules présentes dans ces VEs (protéines et miARNs) a permis de soulever des perspectives sur les mécanismes neuroprotecteurs supportant ce dialogue microglie-neurone qu’il sera intéressant d’examiner chez les mammifères dans un contexte de lésion nerveuse.
In the Central Nervous System (CNS), the glial cells influence neuronal activities. The microglial cells, resident immune cells of the CNS, greatly control the neuroinflammatory state. This control is particularly important in physiological functions and is often defective in neuropathologies. The microglial cell activities depend on the brain microenvironment and they communicate with other cell types (astrocytes, oligodendrocytes and neurons) to control the neuroinflammatory state. Among the different mechanisms of intercellular communication within the CNS, extracellular vesicles (EVs) play a major role in physiological processes (development, homeostasis, etc.) and pathological processes (neurodegenerative diseases, etc.). Therefore, this mode of communication was studied in the dialogue between microglia and neurons in the leech Hirudo medicinalis. This annelid is an interesting model of neurobiology thanks to the linear structure of its nervous system and the organization of its cell types. It allows the study of the dialogue between microglial cells and neurons at the level of an experimental lesion. At first, the results showed that microglial cells interact with neurons during CNS injury and that EVs are released at the level of this lesion. In addition, microglial cells produce EVs that interact with neurons and deliver a neurotrophic effect in vitro on leech and rat neurons. In a second step, the complexity of the vesicular compounds as well as efficiency requirements related to the isolation methods led us to develop the non-targeted proteomic analysis on a large scale in order to validate the positive EV fractions but also to identify their biologically active protein signatures. In a last part, we were interested in the microRNAs (miRNAs) contained in microglial EVs. The results allowed the identification of 6 miRNAs in microglial EVs, of which only one, miR-146a, is described to date in the mammalian CNS. In a context of neuroprotective dialogue between microglial EVs and neurons, the analysis of neuronal protein signatures predicted mRNAs potentially regulated by miRNAs contained in EVs. These 6 miRNAs were also identified in EVs derived from mouse, rat and human microglia. Overall, the results show that microglial cells in the leech produce EVs, exerting a neurotrophic effect on neurons, including rat neurons. The identification of the molecules present in these microglial EVs (proteins and miRNAs) made it possible to raise perspectives on the neuroprotective mechanisms supporting this microglia-neuron dialogue that will be interesting to examine in mammals in a context of nerve injury.
Dans le Système Nerveux Central (SNC), les cellules gliales influencent les activités neuronales. Les cellules microgliales, cellules immunitaires résidentes du SNC, contrôlent grandement l’état neuroinflammatoire. Ce contrôle est particulièrement important dans les fonctions physiologiques et s’avère souvent défectueux dans les neuropathologies. Les cellules microgliales sont en relation avec le microenvironnement cérébral et communiquent avec les autres types cellulaires (astrocytes, oligodendrocytes et neurones) afin de contrôler l’état neuroinflammatoire. Parmi les différents modes de communication intercellulaire au sein du SNC, les vésicules extracellulaires (VEs) interviennent largement dans les processus physiologiques (développement, homéostasie…) et pathologiques (maladies neurodégénératives…). C’est pourquoi, ce mode de communication a été étudié dans le dialogue entre la microglie et les neurones chez la sangsue Hirudo medicinalis. Cet annélide est un modèle intéressant de neurobiologie grâce à la structure linéaire de son système nerveux et à l’organisation de ses types cellulaires. Il permet l’étude du dialogue entre les cellules microgliales et les neurones au niveau d’une lésion expérimentale. Dans un premier temps, les résultats ont montré que les cellules microgliales interagissent avec les neurones lors d’une lésion du SNC et que des VEs sont libérées au niveau de cette lésion. De plus, les cellules microgliales produisent des VEs qui interagissent avec les neurones et délivrent un effet neurotrophique in vitro sur des neurones de sangsue et de rat. Dans un deuxième temps, la complexité des composés vésiculaires ainsi que des impératifs d’efficacité liés aux méthodes d’isolement nous ont conduits à développer l’analyse protéomique non ciblée et à grande échelle afin de valider les fractions positives en VEs mais aussi identifier leurs signatures protéiques biologiquement actives. Dans une dernière partie, nous nous sommes intéressés aux microARNs (miARNs) contenus dans les VEs microgliales. Les résultats ont permis l’identification de 6 miARNs dans les VEs microgliales, dont un seul, miR-146a, est décrit à ce jour dans le SNC chez les mammifères. Dans un contexte de dialogue neuroprotecteur entre VEs microgliales et neurones, les analyses neuronales ont prédit des ARNm potentiellement régulés par les miARNs contenus dans les VEs. Ces 6 miARNs ont également été identifiés dans les VEs issues de microglie de souris, de rat et humaine. Dans leur ensemble, les résultats montrent que les cellules microgliales chez la sangsue produisent des VEs, ayant un effet neurotrophique sur les neurones, y compris des neurones de rat. L’identification des molécules présentes dans ces VEs (protéines et miARNs) a permis de soulever des perspectives sur les mécanismes neuroprotecteurs supportant ce dialogue microglie-neurone qu’il sera intéressant d’examiner chez les mammifères dans un contexte de lésion nerveuse.
In the Central Nervous System (CNS), the glial cells influence neuronal activities. The microglial cells, resident immune cells of the CNS, greatly control the neuroinflammatory state. This control is particularly important in physiological functions and is often defective in neuropathologies. The microglial cell activities depend on the brain microenvironment and they communicate with other cell types (astrocytes, oligodendrocytes and neurons) to control the neuroinflammatory state. Among the different mechanisms of intercellular communication within the CNS, extracellular vesicles (EVs) play a major role in physiological processes (development, homeostasis, etc.) and pathological processes (neurodegenerative diseases, etc.). Therefore, this mode of communication was studied in the dialogue between microglia and neurons in the leech Hirudo medicinalis. This annelid is an interesting model of neurobiology thanks to the linear structure of its nervous system and the organization of its cell types. It allows the study of the dialogue between microglial cells and neurons at the level of an experimental lesion. At first, the results showed that microglial cells interact with neurons during CNS injury and that EVs are released at the level of this lesion. In addition, microglial cells produce EVs that interact with neurons and deliver a neurotrophic effect in vitro on leech and rat neurons. In a second step, the complexity of the vesicular compounds as well as efficiency requirements related to the isolation methods led us to develop the non-targeted proteomic analysis on a large scale in order to validate the positive EV fractions but also to identify their biologically active protein signatures. In a last part, we were interested in the microRNAs (miRNAs) contained in microglial EVs. The results allowed the identification of 6 miRNAs in microglial EVs, of which only one, miR-146a, is described to date in the mammalian CNS. In a context of neuroprotective dialogue between microglial EVs and neurons, the analysis of neuronal protein signatures predicted mRNAs potentially regulated by miRNAs contained in EVs. These 6 miRNAs were also identified in EVs derived from mouse, rat and human microglia. Overall, the results show that microglial cells in the leech produce EVs, exerting a neurotrophic effect on neurons, including rat neurons. The identification of the molecules present in these microglial EVs (proteins and miRNAs) made it possible to raise perspectives on the neuroprotective mechanisms supporting this microglia-neuron dialogue that will be interesting to examine in mammals in a context of nerve injury.
13-11-2019
13-11-2019
Thèse
Thèse

Propriétés biologiques d’hydrolysats protéiques en relation avec la régulation du métabolisme énergétique
Propriétés biologiques d’hydrolysats protéiques en relation avec la régulation du métabolisme énergétique


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L’augmentation de la population mondiale, l’amélioration des niveaux de vie font que la demande en protéines animales devrait doubler d’ici à 2050. Ceci aura pour conséquence l’augmentation de la surface des terres agricoles entrainant des effets néfastes sur le climat et la biodiversité. Il est urgent de mieux qualifier les protéines agroalimentaires et d’en diversifier les sources pour pallier aux problèmes liés à la demande mondiale en protéines. Le marché du pet food, connait également une croissance constante, du fait de l’augmentation de la population des chiens et chats, et d’une relation entre le maître et l’animal de plus en plus humanisée. Les conditions de vie s’en trouvent modifiées, ce qui génère souvent des troubles métaboliques chez le chat et le chien. La digestion gastro-intestinale des protéines a longtemps été considérée exclusivement pour son rôle de fourniture d’acides aminés ; néanmoins, de nombreux travaux ont mis en évidence l’implication de peptides bioactifs, générés au cours de la digestion, dans de nombreuses fonctions biologiques comme l’homéostasie énergétique. Ils modulent notamment la sécrétion des hormones intestinales telles que les cholécystokinines (CCK) et le Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) qui sont des signaux de régulation à court terme de la prise alimentaire. L’objectif principal de cette thèse a été de mesurer les effets sur la régulation de l’homéostasie énergétique de deux hydrolysats protéiques, issus d’un criblage préalable (une source poisson, PWF et une source carnée, XVP 15035), pour une application pet food. Dans un premier temps, un modèle de digestion gastro-intestinale in vitro simulant la digestion du chien a été mis au point. Une étude a ensuite été menée afin de caractériser le devenir des hydrolysats au cours de la digestion in vitro et de déterminer l’effet de ces digestats sur la régulation de la prise alimentaire à court terme, d’une part par leur capacité à réguler la sécrétion des CCK et du GLP-1 produits par les cellules entéroendocrines, et d’autre part, par leur pouvoir d’inhibition de l’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV) modulant l’activité du GLP-1. De nouveaux peptides bioactifs capables de stimuler la sécrétion des hormones intestinales et d’inhiber l’activité de la DPP-IV ont ensuite été identifiés grâce à des méthodes séparatives couplées à la spectrométrie de masse. Une étude in vivo, menée en parallèle chez le rat nourri en régime riche en graisse, a permis notamment de mettre en évidence l’effet inhibiteur de la prise alimentaire à court terme de l’hydrolysat PWF.
The increase in the world population and the improvement in living standards mean that the demand for animal protein is expected to double by 2050. This will result in an increase in the surface area of agricultural land, with negative effects on climate and biodiversity. There is an urgent need to better qualify agri-food proteins and diversify their sources to address the problems associated with global protein demand. The pet food market is also growing steadily, due to the increase in the population of dogs and cats, and an increasingly humanized relationship between the owner and the animal. As a result, living conditions have evolved, ultimately possibly leading to metabolic disorders in cats and dogs. Gastrointestinal digestion of proteins has long been considered exclusively for its role in providing amino acids; nevertheless, many studies have shown the involvement of protein-derived bioactive peptides, generated during digestion, in many biological functions such as energy homeostasis. They modulate the secretion of intestinal hormones such as cholecystokinins (CCK) and Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1), which are short-term signals involved in the regulation of food intake. The main objective of this thesis was to measure the effects on the regulation of energy homeostasis of two protein hydrolysates, resulting from prior screening (a fish source, PWF and a meat source, XVP 15035), intended for the pet food applications. As a first step, an in vitro gastrointestinal digestion model simulating dog digestion was developed. A study was then conducted to characterize the fate of hydrolysates during in vitro digestion and to determine the effect of these digestates on the regulation of short-term food intake, both by their ability to regulate the secretion of CCKs and GLP-1 produced by enteroendocrine cells, and by their ability to inhibit the activity of the enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV) modulating GLP-1 activity.Novel bioactive peptides able to stimulate the secretion of intestinal hormones and to inhibit the DPP-IV activity were then identified using separation methods coupled with mass spectrometry. An in vivo study, conducted in parallel in high-fat diet fed rats, revealed in particular the inhibitory effect of PWF hydrolysate on short term food intake.
L’augmentation de la population mondiale, l’amélioration des niveaux de vie font que la demande en protéines animales devrait doubler d’ici à 2050. Ceci aura pour conséquence l’augmentation de la surface des terres agricoles entrainant des effets néfastes sur le climat et la biodiversité. Il est urgent de mieux qualifier les protéines agroalimentaires et d’en diversifier les sources pour pallier aux problèmes liés à la demande mondiale en protéines. Le marché du pet food, connait également une croissance constante, du fait de l’augmentation de la population des chiens et chats, et d’une relation entre le maître et l’animal de plus en plus humanisée. Les conditions de vie s’en trouvent modifiées, ce qui génère souvent des troubles métaboliques chez le chat et le chien. La digestion gastro-intestinale des protéines a longtemps été considérée exclusivement pour son rôle de fourniture d’acides aminés ; néanmoins, de nombreux travaux ont mis en évidence l’implication de peptides bioactifs, générés au cours de la digestion, dans de nombreuses fonctions biologiques comme l’homéostasie énergétique. Ils modulent notamment la sécrétion des hormones intestinales telles que les cholécystokinines (CCK) et le Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) qui sont des signaux de régulation à court terme de la prise alimentaire. L’objectif principal de cette thèse a été de mesurer les effets sur la régulation de l’homéostasie énergétique de deux hydrolysats protéiques, issus d’un criblage préalable (une source poisson, PWF et une source carnée, XVP 15035), pour une application pet food. Dans un premier temps, un modèle de digestion gastro-intestinale in vitro simulant la digestion du chien a été mis au point. Une étude a ensuite été menée afin de caractériser le devenir des hydrolysats au cours de la digestion in vitro et de déterminer l’effet de ces digestats sur la régulation de la prise alimentaire à court terme, d’une part par leur capacité à réguler la sécrétion des CCK et du GLP-1 produits par les cellules entéroendocrines, et d’autre part, par leur pouvoir d’inhibition de l’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV) modulant l’activité du GLP-1. De nouveaux peptides bioactifs capables de stimuler la sécrétion des hormones intestinales et d’inhiber l’activité de la DPP-IV ont ensuite été identifiés grâce à des méthodes séparatives couplées à la spectrométrie de masse. Une étude in vivo, menée en parallèle chez le rat nourri en régime riche en graisse, a permis notamment de mettre en évidence l’effet inhibiteur de la prise alimentaire à court terme de l’hydrolysat PWF.
The increase in the world population and the improvement in living standards mean that the demand for animal protein is expected to double by 2050. This will result in an increase in the surface area of agricultural land, with negative effects on climate and biodiversity. There is an urgent need to better qualify agri-food proteins and diversify their sources to address the problems associated with global protein demand. The pet food market is also growing steadily, due to the increase in the population of dogs and cats, and an increasingly humanized relationship between the owner and the animal. As a result, living conditions have evolved, ultimately possibly leading to metabolic disorders in cats and dogs. Gastrointestinal digestion of proteins has long been considered exclusively for its role in providing amino acids; nevertheless, many studies have shown the involvement of protein-derived bioactive peptides, generated during digestion, in many biological functions such as energy homeostasis. They modulate the secretion of intestinal hormones such as cholecystokinins (CCK) and Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1), which are short-term signals involved in the regulation of food intake. The main objective of this thesis was to measure the effects on the regulation of energy homeostasis of two protein hydrolysates, resulting from prior screening (a fish source, PWF and a meat source, XVP 15035), intended for the pet food applications. As a first step, an in vitro gastrointestinal digestion model simulating dog digestion was developed. A study was then conducted to characterize the fate of hydrolysates during in vitro digestion and to determine the effect of these digestates on the regulation of short-term food intake, both by their ability to regulate the secretion of CCKs and GLP-1 produced by enteroendocrine cells, and by their ability to inhibit the activity of the enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV) modulating GLP-1 activity.Novel bioactive peptides able to stimulate the secretion of intestinal hormones and to inhibit the DPP-IV activity were then identified using separation methods coupled with mass spectrometry. An in vivo study, conducted in parallel in high-fat diet fed rats, revealed in particular the inhibitory effect of PWF hydrolysate on short term food intake.
12-11-2019
12-11-2019
Thèse
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