Rôle du premier intron dans la régulation transcriptionnelle du gène Harvey-ras de souris

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Auteur(s):  Telliez, Jean-Baptiste
Date de soutenance : 1993
Éditeur(s) : Université Lille1 - Sciences et Technologies 

Langue : Français
Directeur(s) de thèse :  Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Discipline : Sciences de la vie et de la santé
Mots-clés : Transcription génétique
Oncogènes

Résumé : L'oncogène ha-ras fait partie d'une famille de trois gènes, ha-, ki- et n-ras, qui sont impliqués dans environ 30% des cancers humains. L'activation de ces oncogènes par des mutations ponctuelles dans la séquence codante est bien caractérisée depuis environ une dizaine d'années. Cette activation est fréquemment associée à une surexpression du gène muté ou même du gène normal. Peu de choses sont connues sur la régulation de l'expression de ces gènes et l'implication potentielle de celle-ci dans certains cancers. Nous avons effectue une analyse structurale de la region 5 du gene ha-ras de souris afin de caractériser les éléments de régulation de la transcription, d'une part au niveau du promoteur et d'autre part au niveau du premier intron ou intron 0 qui présente une région d'homologie conservée à 76% entre la souris et l'homme. Nous avons pu montrer que les facteurs nucléaires interagissant au niveau du promoteur sont essentiellement des facteurs de transcription sp1 ou de la famille sp1. Afin de caractériser le rôle de l'intron 0 du gène ha-ras de souris dans la régulation transcriptionnelle, nous avons effectué des études fonctionnelles et d'interaction adn-protéine au niveau de cet intron. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence onze séquences interagissant avec des facteurs nucléaires. Nous avons pu également mettre en évidence une certaine complexité dans la régulation avec l'existence de plusieurs types d'éléments influencant de façon positive ou négative le taux de transcription du gène ha-ras. En effet, les analyses par mutagenèse dirigée de certains de ces sites ont permis de montrer qu'une séquence, interagissant avec deux complexes protéiques nucléaires, est nécessaire pour une activité de type Enhancer au niveau de l'intron 0 De plus, nous avons pu montrer que deux autres séquences, en aval de la première, ont respectivement une action négative et positive sur l'activité du promoteur. L'élément négatif fixe un complexe protéique nucléaire qui interagit aussi avec élément positif. Cependant, ce dernier fixe également deux autres complexes apparentés au facteur de transcription sp1 ou de la famille sp1. De plus, il existe plus en aval dans l'intron, d'autres éléments ayant une action de type silencer qui modulent l'activité de l'élément de type enhancer



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