Les Récepteurs tyrosine kinases : approches structurales et fonctionnelles Implications dans les dérégulations métaboliques et l’oncogenèse

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Auteur(s):  Vicogne, Jérôme
Date de soutenance : 2011
Éditeur(s) : Université Lille1 - Sciences et Technologies 

Langue : Français
Garant ou directeur :  Melnyk, Oleg
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Discipline : Biologie. Pharmacologie
Mots-clés : Résistance tumorale acquise
Récepteur MET
Récepteurs Venus Kinase
Venus Kinases Receptors
Tyrosine kinases
Insuline -- Récepteurs
Schistosoma mansoni --
Héparane sulfate --
Facteur de croissance des hépatocytes --
Oncogènes
Cancérogenèse

Résumé : Tout au long de mon parcours scientifique, j’ai étudié les relations structure-fonction de plusieurs membres des récepteurs à activité tyrosine kinase, les RTK. Ma thèse s’est déroulée dans le laboratoire du Dr Colette Dissous (U547 INSERM, Institut Pasteur de Lille) et a eu pour principal objectif la caractérisation de RTK homologues au récepteur de l’insuline (IR) chez le parasite Schistosoma mansoni. J’ai identifié deux récepteurs parfaitement homologues à la famille des IR, mais également le premier membre d’une nouvelle famille de RTK, les « Venus Kinase Receptors » (VKR). Les VKR associent un domaine TK intracellulaire de type IR et un domaine extracellulaire de type VFT (Venus FlyTrap), caractéristique des GPCR de Classe C. Les VKR, présents chez de nombreux invertébrés, sont probablement impliqués dans la régulation des fonctions de reproduction. Ces RTK originaux pourraient ainsi constituer de nouvelles cibles antiparasitaires. Afin d’explorer la signalisation insuline chez les mammifères, j’ai ensuite rejoint le laboratoire du Pr. Jeffrey Pessin (NYU Stony Brook, USA). J’y ai développé un projet associant biologie cellulaire et biophysique visant à comprendre de quelle manière la signalisation insuline régule la translocation du transporteur de glucose GLUT4 à la surface des adipocytes. J’ai démontré que les protéines membranaires SNAREs (Soluble NSF Attachment Protein REceptors) constituent la machinerie minimale pour permettre la fusion des vésicules de stockage du transporteur de glucose GLUT4. J’ai également démontré que le PIP2 et l’acide phosphatitique, second messager de la signalisation insuline, jouaient un rôle structural critique pour permettre la fusion des vésicules en interagissant directement avec les domaines juxtamembranaires des SNAREs. En 2008, j’ai rejoint l’équipe du Dr Véronique Fafeur au sein de l’UMR8161 (IBL-CNRS) avant d’intégrer l’équipe « Chimie et Biologie du Cancer » dirigée par le Dr Oleg Melnyk en 2009. J’y développe un projet interdisciplinaire, associant chimistes et biologistes, visant à mieux comprendre le mode d’activation du RTK MET par son ligand l’HGF/SF et l’implication des héparane sulfates (HS) dans la régulation de cette signalisation. Le premier axe de ce projet a pour objectif l’identification des différents domaines d’interaction entre l’HGF/SF, MET et les HS. Ce projet tire parti de l’expertise des chimistes dans le domaine de la synthèse totale de protéines conjuguée au savoir-faire des biologistes dans la mise au point et l’analyse des essais cellulaires. Le deuxième axe de ce projet, plus intégré, consiste à déterminer l’influence de l’acidification du microenvironnement tumoral induite par l’hypoxie dans la modulation de l’activité héparanase et ses conséquences sur les interactions HGF/SF-MET-HS. La détermination de ces interactions moléculaires facilitera l’élaboration de nouvelles molécules inhibitrices de la signalisation HGF/SF-MET.



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