Impact de la surexpression des récepteurs du NGF sur la croissance des cellules de cancer du sein
TrkA overexpression enhances growth and metastasis of breast cancer cells, Involvement of p21waf1 in p75NTR-induced growth inhibition and survival in breast cancer cells, Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-4/5 are expressed in breast cancer and can be targeted to inhibit tumor cell survival
(Effect of the NGF receptors overexpression on breast cancer cells growth)

URL d'accès : http://ori-nuxeo.univ-lille1.fr/nuxeo/site/esupver...

Auteur(s):  Meignan, Samuel
Date de soutenance : 04/03/2009
Éditeur(s) : Lille 1 

Langue : Français, Anglais, 
Directeur(s) de thèse :  Le Bourhis, Xuefen
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Discipline : Biologie-Santé
Mots-clés : Anoïkis
Sein -- Cancer -- Physiopathologie -- Thèses et écrits académiques
Facteur de croissance des nerfs -- Récepteurs -- Thèses et écrits académiques
Neurotrophines -- Thèses et écrits académiques
Protéine-tyrosine kinase -- Thèses et écrits académiques
Facteur de nécrose tumorale -- Récepteurs -- Thèses et écrits académiques
Récepteurs cellulaires -- Thèses et écrits académiques
Cellules -- Prolifération -- Thèses et écrits académiques
Cancer -- Caractère envahissant -- Thèses et écrits académiques
Apoptose -- Thèses et écrits académiques

Résumé : Notre laboratoire fut le premier a démontrer l'effet mitogène et antiapoptotique du NGF sur les cellules de cancer du sein de façon autocrine. Cette action du NGF se fait via ses deux récepteurs membranaires : le récepteur à activité tyrosine kinase TrkA, et le récepteur p75NTR appartenant à la superfamille du TNFR. Afin de comprendre le rôle et les mécanismes d'action de ces deux récepteurs dans le cancer du sein, nous avons établi et caractérisé des modèles cellulaires MDA-MB-231 surexprimant TrkA ou p75NTR. Lors de mes travaux de thèse, j'ai montré que la surexpression de TrkA augmente la croissance, la migration et l'invasion des cellules. D'autre part, la surexpression de TrkA augmente la résistance des cellules aux apoptogènes et à l'anoïkis. ln vivo, en souris immunodéficientes SCID, la surexpression de TrkA induit une augmentation de la croissance des tumeurs primaires et de la métastase dans les poumons, le foie et le cerveau. L'augmentation de la croissance tumorale est corrélée à une prolifération des cellules cancéreuses et à une angiogenèse accrue, tandis que la métastase est corrélée avec une augmentation de la résistance à l'anoïkis. La surexpression de p75NTR dans les cellules de cancer du sein entraîne quant à elle un ralentissement important de la croissance cellulaire du à un blocage du cycle en G1. Cependant, la surexpression de p75NTR s'accompagne également d'une survie accrue aux apoptogènes. Nos investigations montrent que ces effets pourtant apparemment contradictoires sont tous deux le fruit d'une augmentation de l'expression de p21waf1 induite par la surexpression de p75NTR. Malgré ces effets apparemment opposés observés in vitro, la surexpression de p75NTR in vivo provoque une augmentation de la croissance des tumeurs primaires. L'ensemble de ces résultats montre que la surexpression de TrkA et celle de p75NTR augmentent l'agressivité des cellules cancéreuses de sein et ouvrent des perspectives encourageantes dans le développement de stratégies thérapeutiques contre le cancer du sein.


Résumé (anglais) : Our laboratory was the first to demonstrate the mitogen and antiapoptotic effects of NGF on of breast cancer ceIls through an autocrine loop. NGF acts via its two receptors: the receptor tyrosine kinase TrkA and the p75NTR receptor, a member of the TNFRs superfamily. To understand the role and the mechanisms of action of these two receptors in breast cancer, we have established and characterized models of MDA-MB-231 overexpressing TrkA or p75NTR. During my thesis work, 1 showed that the TrkA overexpression increases growth, migration and invasion of cells. On the other hand, the TrkA overexpression increases the resistance of cells to apoptogen and anoikis. ln vivo, in SCID mice, TrkA overexpression causes increased growth of primary tumors and metastasis in the lungs, liver and brain. The increase in tumor growth is correlated to a proliferation of cancer cells and an increased angiogenesis, while the metastasis is correlated with increased resistance to anoikis. The p75NTR overexpression in breast cancer cells causes a significant cell growth decrease due to a celI cycle blockage in G1 phase. However, the p75NTR overexpression also induces increased survival to apoptogen. Our investigations show that these apparently contradictory effects are both the result of an increased expression of p21waf1 induced by p75NTR overexpression. Despite these seemingly opposite effects observed in vitro, the p75NTR overexpression in vivo causes an increased primary tumors growth. AlI these results show that TrkA and p75NTR overexpression increase the aggressiveness of breast cancer celIs and open up prospects in the development of therapeutic strategies against breast cancer.


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