Effect of Nasopharyngeal Carcinoma derived exosomes on the induction of tolerogenic dendritic cells
(Impact des exosomes tumoraux dérivés de carcinome du nasopharynx dans l’émergence de cellules dendritiques tolérogènes)

Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 05/03/2020 (communication intranet).
URL d'accès : http://ori-nuxeo.univ-lille1.fr/nuxeo/site/esupver...

Auteur(s):  Renaud, Sarah
Date de soutenance : 17/12/2018
Éditeur(s) : Université Lille1 - Sciences et Technologies 

Langue : Anglais
Directeur(s) de thèse :  Moralès, Olivier
Laboratoire : Mécanismes de la tumorigenèse et thérapies ciblées (M3T)
Ecole doctorale : École doctorale de Biologie-Santé (Lille)

Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Mots-clés : Onco-immunologie
Partie nasale du pharynx -- Cancer
Cellules dendritiques
Exosomes
Lymphocytes Trégulateurs
Cancer -- Immunothérapie
Infections à virus d'Epstein-Barr
Immunosuppression
Immunité cellulaire
Micro-environnement tumoral

Résumé : Le carcinome du nasopharynx (CNP) est un cancer des voies aérodigestives supérieures qui est associé à une infection par le virus d’Epstein Barr (EBV) dans près de 100% des cas. Le microenvironnement dans le CNP se caractérise par la présence massive de lymphocytes T régulateurs (Treg) et d’exosomes tumoraux (exoCNP) aux propriétés immunosuppressives. Notre équipe a montré que ces exosomes synergisent avec les Treg et contribuent à l’échappement à l’immunosurveillance du CNP. Notre hypothèse est que les exoCNP isolés de la tumeur puissent induire des cellules dendritiques (DC) tolérogènes qui favorisent la tolérance en induisant des Treg. Des premiers résultats dévoilent que les exoCNP favorisent l’émergence de DC semi-matures (smDC). Outre le phénotype, des études fonctionnelles de l’enzyme immunosuppressive indoléamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO1) ainsi que de la sécrétion de cytokines régulatrices (IL-10 et TGF-β) montrent que les smDC générées mettent en place un microenvironnement immunosuppressif. Des résultats encourageants témoignent de l’activité tolérogène des smDC, capables d’induire des Treg fonctionnels et d’inhiber la prolifération des lymphocytes T effecteurs. Enfin, nous avons également montré que les exoCNP sont à même d’attirer préférentiellement les DC tolérogènes vers le site tumoral par la chimiokine CCL20. Nos résultats prometteurs semblent confirmer que les exoCNP induisent des DC tolérogènes contribuant à l’échappement immunitaire de la tumeur. Notre projet devrait ainsi ouvrir de nouvelles voies d’immunothérapies anti-tumorales ciblant des facteurs impliqués dans l’émergence des Treg et donc de la progression du cancer.


Résumé (anglais) : Nasopharyngeal carcinoma (NPC) is a cancer of the upper aerodigestive tract that is associated in almost 100% of cases with an infection by the Epstein Barr virus (EBV). The tumour microenvironment is characterized by the overwhelming presence of regulatory T cells (Tregs) and tumour exosomes (NPCexo) that both have immunosuppressive properties. Our team has shown that these exosomes synergize with the Tregs and contribute to the escape of NPC to immune surveillance. Our hypothesis is that NPCexo secreted by the tumour can induce tolerogenic dendritic cells (DCs) that promote tolerance by inducing Tregs. First results reveal that NPCexo favour the emergence of semi-mature DCs (smDC). In addition to the phenotype, functional studies of the immunosuppressive enzyme indolamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) as well as the secretion of regulatory cytokines (IL-10 and TGF-β) show that the generated smDCs establish an immunosuppressive microenvironment. Encouraging results demonstrate the tolerogenic nature of smDCs, capable of inducing functional Tregs and inhibiting the proliferation of effector T cells. Finally, we have also shown that NPCexo are able to preferentially attract tolerogenic DC to the tumour site in CCL20-dependant manner. Our promising results seem to confirm that NPCexo induce tolerogenic DCs that contribute to the tumour’s immune escape. Our project should open new leads for anti-tumour immunotherapy by targeting factors involved in the emergence of Tregs and thus the progression of cancer.


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