Plasticité des réseaux de récepteurs membranaires dans la signalisation du NGF et de son précurseur dans les cancers du sein
(Plasticity of membrane receptors complexes in (pro)NGF signaling in breast cancers)

Thèse confidentielle jusqu'au 27/05/2022.
URL d'accès : http://ori-nuxeo.univ-lille1.fr/nuxeo/site/esupver...

Auteur(s):  Lévêque, Romain
Date de soutenance : 27/05/2019
Éditeur(s) : Université Lille1 - Sciences et Technologies 

Langue : Français, Anglais
Directeur(s) de thèse :  Toillon, Robert-Alain ; Chevalier, Dominique
Laboratoire : Plasticité cellulaire et cancer
Ecole doctorale : École doctorale de Biologie-Santé (Lille)

Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Mots-clés : EphA2
Sein -- Cancer -- Résistance aux médicaments
Inhibiteurs des tyrosine kinases
Récepteurs cellulaires
Antigène CD44
Facteur de croissance des nerfs -- Récepteurs
Cellules cancéreuses -- Plasticité

Résumé : Le laboratoire INSERM U908 a montré le rôle déterminant du facteur de croissance NGF dans l’agressivité du cancer du sein. De précédentes études ont montré que l’inhibition de l’activité de TrkA, le récepteur du NGF, aboutissait à une diminution de la taille des tumeurs in vitro mais aussi dans des modèles pré-cliniques. Néanmoins, ces inhibiteurs ont donné lieu à des essais cliniques décevants. La résistance à ces inhibiteurs est en partie due à l’association de récepteurs membranaires. Plus précisément, mon travail de thèse a permis de démontrer qu’une forme particulière du récepteur CD44 interagit avec TrkA ce qui conduit à une résistance aux traitements. De plus, j’ai également montré l’existence d’une interaction entre TrkA et deux autres récepteurs. Ainsi, j’ai pu déterminer précisément comment ces récepteurs coopèrent afin de développer des inhibiteurs ciblant leur interaction. Ces inhibiteurs pourraient donc s’avérer efficaces pour le traitement de certains cancers du sein. Ma thèse souligne l’importance des complexes de récepteurs dans la plasticité des cellules cancéreuses et leur capacité à s’adapter pour résister aux thérapies ciblées.


Résumé (anglais) : INSERM U908 lab highlighted the role of NGF in breast cancer aggressiveness through the activation of its receptor TrkA. Previous works demonstrated that inhibition of TrkA activity contributes to a significant decrease of the tumors size in vitro or in pre-clinical model. Nevertheless, these inhibitors resulted in disappointing clinical trials. The resistance to TrkA inhibitors is in part due to the activation of alternative pathways through the formation of membrane receptor complexes. More precisely, my PhD work demonstrates that a particular form of the receptor CD44 interacts with TrkA leading to treatment resistance. Moreover, I also demonstrate an association between TrkA and two other receptors. I identified how these receptors interact and I developed some inhibitors targeting the interaction. These inhibitors could be effective for treating breast cancer. My PhD highlights the importance of membrane receptor complexes in cancer cells plasticity and their abilities to adapt for resisting to targeted therapies.


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