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Immunorégulation des cancers viro-induits : rôle des lymphocytes T régulateurs

/ Delhem-Fellahi Nadirah / Université Lille1 - Sciences et Technologies / 2009
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Mes principales recherches s’intéressent à l’immunologie des cancers associés à des infections virales et plus particulièrement au virus de l’hépatite C (VHC) et au virus d’Epstein-Barr (EBV). En effet, les caractéristiques principales de l'infection par le VHC sont le très fort risque (environ 60-80 %) de développement d'un portage chronique et, chez les sujets chroniquement infectés, la possibilité d'évolution vers des lésions d'hépatite chronique active sévère puis de cirrhose, le carcinome hépatocellulaire (CHC) représentant fréquemment le stade ultime de cette évolution. Quant à l’EBV, il a été le premier virus à avoir été impliqué dans des pathologies tumorales, telles que le lymphome de Burkitt, le carcinome indifférencié du naso-pharynx, la maladie de Hodgkin, les lymphomes de l'immunodéprimé et certaines tumeurs épithéliales. Les premiers résultats que nous avions obtenus par analyse transcriptomique de 4OO gènes de l’immunité, ont mis en évidence à la fois dans l’hépatocarcinome associé à l’infection par le VHC et dans les lymphomes de Hodgkin associés à l’EBV, une augmentation significative de la fréquence de deux sous-populations lymphocytaires régulatrices : les T CD4+CD25+ (Treg) et les Tr1. A la lumière de ces premiers résultats, nous avons focalisé notre attention sur ces deux populations immunosuppressives, d’autant qu’elles sont aujourd’hui associée à de nombreux cancers et notamment aux cancers de mauvais pronostic. A ce jour et au gré des divers rencontres et collaborations scientifiques, nos travaux de recherche se déclinent en plusieurs sous-projets dont le fil conducteur reste cependant les cancers et les cellules T régulatrices, en tant qu’élément perturbateur et modulateur de la réponse immune anti-tumorale. Projet 1 : Le carcinome hépatocellulaire (CHC) lié à l’infection par le virus de l’hépatite C représente l'indication la plus fréquente de transplantation hépatique (TH). Cependant, il existe deux problèmes majeurs liés à la transplantation: la réinfection virale du greffon qui est quasi systématique, et le rejet du greffon qui est partiellement maîtrisé par les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ (Treg) et par l’administration d’immunosuppresseurs. Paradoxalement, des épisodes de rejet aigu et de récidive virale du greffon, ont été associés à l’utilisation de certains IS. Par ailleurs, nous avons montré au laboratoire que la présence intrahépatique et périphérique des Treg était corrélée à une augmentation de la sévérité de la récidive virale. Dans ce contexte, l’objectif de ce projet est de s’assurer que certains IS ne jouent pas un rôle défavorable dans la récidive de l’hépatite ou le rejet du greffon, en interférant notamment avec le développement et l’activité des Treg. Projet 2 : A l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement ni chimiothérapies efficaces contre les CHC. Il est donc particulièrement justifié d’explorer toutes nouvelles stratégies thérapeutiques. Or, de nombreux travaux indiquent que le parvovirus H-1 (PVH-1), un petit virus oncolytique, semble capable de détruire sélectivement des lignées de cellules cancéreuses, isolées de différentes tumeurs y compris des tumeurs résistantes. L’objectif de ce projet est d’évaluer si une « parvo-thérapie » ciblée peut traiter efficacement les CHC, tout en évitant d’induire une souffrance hépatique et/ou une fibrogenèse active. Cette approche novatrice est séduisante, cependant avant d’envisager des protocoles thérapeutiques basés sur l’utilisation de PV-H1, il conviendra d’exclure tout risque d’effet secondaire indésirable de PV-H1 sur le système immunitaire effecteur et/ou sur les Treg. Il s’agit en effet, d’un pré-requis fondamental dans la mise en place d’un essai clinique de phase 1. Projet 3 : Les différents antigènes de latence exprimés par EBV représentent des cibles potentielles pour le système immunitaire. C’est pourquoi, nous avons choisi de privilégier une approche d’immunothérapie basée sur la stimulation d’une réponse lymphocytaire T CD4 spécifique. Au sein du laboratoire, nous avons pu définir un cocktail peptidique inducteur d’une activité T CD4 Th1 protectrice. Ce cocktail pourrait être utilisé dans une stratégie de vaccination peptidique (immunothérapie active) ou de thérapie cellulaire (immunothérapie adoptive) dans les tumeurs associées à une latence de type II d’EBV et en particulier dans le carcinome du nasopharynx. Cependant, il convient au préalable de contrôler l’absence l’induction éventuelle des Treg par les peptides du cocktail car c’est un élément capital pour la mise en place d’une stratégie vaccinale.

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