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Apport de la spectroscopie Raman à l’étude des mécanismes de stabilisation des protéines par les disaccharides et cyclodextrines

/ Starciuc Tatiana / Université Lille1 - Sciences et Technologies / 20-12-2017
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L’utilisation fréquente de biomédicaments, composés principalement de protéines recombinantes, nécessite de développer les outils qui permettent de stabiliser les protéines. La lyophilisation est une technique couramment utilisée, dans domaine pharmaceutique, afin de convertir une formulation de protéine de l’état liquide à l’état sec, assurant ainsi une meilleure stabilité à la protéine. Une première partie de cette thèse a consisté à détailler, à l’échelle moléculaire, les mécanismes de bio-préservation des disaccharides pendant une procédure de lyophilisation, et comment une faible quantité de glycérol pouvait exacerber les propriétés bioprotectrices des disaccharides. L’analyse in-situ par imagerie Raman des trois étapes d’un cycle de lyophilisation a révélé que l’efficacité bioprotectrice résultait de la combinaison de propriétés physiques liées à la capacité du disaccharide de former un verre (valeur de Tg) et à celle de former un réseau de liaisons hydrogène rigide, caractérisé par des temps de vie des liaisons plus longs. Une seconde partie a été consacrée à l’étude d’un certain type de dérivé de β-cyclodextrines, qui sont des molécules permettant à la fois la libération contrôlée de molécules et d’inhiber des phénomènes d’agrégation. Les analyses Raman de la dénaturation chaude du lysozyme en présence de la HPβCD ont révélé des phénomènes originaux, en particulier un effet déstabilisateur ou stabilisateur suivant une vitesse de chauffe plus ou moins rapide de la solution. Cet effet cinétique a été relié à la capacité de la cyclodextrine à complexer les résidus de la protéine plus ou moins favorisée suivant la vitesse de chauffage.

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