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Conception, synthèse et évaluation d’inhibiteurs du complexe protéique YAP-TEAD à visée anticancéreuse

/ Gibault Floriane / Université Lille1 - Sciences et Technologies / 13-10-2017
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La voie Hippo, découverte chez la Drosophile et conservée chez les mammifères, a été identifiée comme un élément essentiel dans le contrôle de la taille des organes. Cette cascade de kinases régule la phosphorylation de l’effecteur terminal YAP (ou de son paralogue TAZ), un coactivateur transcriptionnel reconnu comme oncogène. Sa fonction est médiée par sa translocation nucléaire et son interaction avec les facteurs de transcription TEAD, pour former le complexe YAP-TEAD qui active l’expression des gènes cibles responsable de la prolifération cellulaire et de la croissance des organes. La surexpression des protéines YAP/TAZ/TEAD dans de nombreux cancers perturbe l’équilibre de la voie Hippo et favorise la formation du complexe protéique causant une hyperprolifération et la propagation des cellules cancéreuses. Inhiber cette interaction protéine-protéine est une cible thérapeutique prometteuse pour concevoir de nouveaux anticancéreux. Dans cette optique, le laboratoire a considéré deux stratégies. La première consiste à cibler la protéine YAP en synthétisant des dipyrrines, représentant des fragments de la Vertéporfine dans le but de définir le motif minimal requis pour conserver l’activité biologique. Une seconde approche implique la synthèse de ligands de TEAD capable de se positionner au sein de l’interface 3. Basée sur des études de modélisation moléculaire, une famille avec un noyau central triazolique a été optimisée pour établir des relations structure-activité. Les molécules synthétisées sont actuellement en cours d’évaluation, grâce à la mise au point des tests biologiques et physicochimiques, et les premiers résultats ont permis d’identifier un composé prometteur.

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