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Effect of Nasopharyngeal Carcinoma derived exosomes on the induction of tolerogenic dendritic cells

/ Renaud Sarah / Université Lille1 - Sciences et Technologies / 17-12-2018
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Le carcinome du nasopharynx (CNP) est un cancer des voies aérodigestives supérieures qui est associé à une infection par le virus d’Epstein Barr (EBV) dans près de 100% des cas. Le microenvironnement dans le CNP se caractérise par la présence massive de lymphocytes T régulateurs (Treg) et d’exosomes tumoraux (exoCNP) aux propriétés immunosuppressives. Notre équipe a montré que ces exosomes synergisent avec les Treg et contribuent à l’échappement à l’immunosurveillance du CNP. Notre hypothèse est que les exoCNP isolés de la tumeur puissent induire des cellules dendritiques (DC) tolérogènes qui favorisent la tolérance en induisant des Treg. Des premiers résultats dévoilent que les exoCNP favorisent l’émergence de DC semi-matures (smDC). Outre le phénotype, des études fonctionnelles de l’enzyme immunosuppressive indoléamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO1) ainsi que de la sécrétion de cytokines régulatrices (IL-10 et TGF-β) montrent que les smDC générées mettent en place un microenvironnement immunosuppressif. Des résultats encourageants témoignent de l’activité tolérogène des smDC, capables d’induire des Treg fonctionnels et d’inhiber la prolifération des lymphocytes T effecteurs. Enfin, nous avons également montré que les exoCNP sont à même d’attirer préférentiellement les DC tolérogènes vers le site tumoral par la chimiokine CCL20. Nos résultats prometteurs semblent confirmer que les exoCNP induisent des DC tolérogènes contribuant à l’échappement immunitaire de la tumeur. Notre projet devrait ainsi ouvrir de nouvelles voies d’immunothérapies anti-tumorales ciblant des facteurs impliqués dans l’émergence des Treg et donc de la progression du cancer.

Étude du rôle des facteurs de transcription ETV4 et ETV1 de la famille ETS dans le processus tumoral de cancers hormono-dépendants : le cancer du sein, la progression métastatique du cancer de la prostate

/ Dumortier Mandy / Université Lille1 - Sciences et Technologies / 21-12-2017
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Les facteurs ETV1, 4, 5 sont souvent associée au développement de cancers. Le 1èr projet porte sur ETV4 et MMP13 en tant que gène cible et relais potentiel de l’effet pro-tumorigène d’ETV4 dans la tumorigenèse mammaire. ETV4 est surexprimé dans le cancer du sein et est associé à un mauvais pronostic, mais les événements impliqués sont encore peu connus. ETV4 contrôle l’expression de nombreux gènes comme MMP13. Cette étude a permis de montrer que MMP13 est un gène cible d’ETV4. En effet, la surexpression de MMP13 contribue aux effets pro-tumorigène et l’inhibition de MMP13 dans un contexte de surexpression de ETV4 diminue son impact. Enfin, l’étude effectuée dans la cohorte de patiente associe la surexpression d’ETV4 et de MMP13 à un cancer de mauvais pronostic. Le 2ème projet porte sur l’implication d’ETV1 dans la progression métastatique du cancer de la prostate (CaP). Les fusions de gènes impliquant les facteurs ERG et ETV1 sont présentes dans ≈50% et 10% des cas respectivement, ETV1 est présent à 50% sous sa forme pleine longueur et à 50% sous une forme tronquée. Les études ne présageant pas de différences entre les fusions ERG et ETV1. Dans ce contexte, mon 2ème sujet d’étude porte sur la recherche de l’implication du facteur ETV1 (pleine longueur ou tronquée) dans la formation des métastases du CaP et la recherche de gènes cibles impliqués, le tout en comparaison avec les données sur ERG. Cette étude nous a permis de mettre en évidence une différence en terme d’agressivité entre les 2 formes d’ETV1 in vitro et in vivo. Cependant la fusion étant peut représentée, les résultats récolté dans la cohorte ne peuvent permettre de confirmer cette différence d’agressivité.

Evaluation of novel anti-tumoral strategies using peptide or monoclonal antibody immunotherapies

/ Mustapha Rami / Université Lille1 - Sciences et Technologies / 16-12-2016
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Le système immunitaire reconnait les cellules tumorales mais il est régulé par plusieurs facteurs tels les cellules T Régulatrices (Tregs). La galectine (Gal)-9 est une lectine aux propriétés immunosuppressives exprimée par les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires dont les Tregs. Nous avons cherché à confirmer le rôle fonctionnel de la Gal-9 dans les Tregs. Puis nous avons testé la capacité d’un anticorps anti-Gal-9 (GalNab1) à bloquer les fonctions suppressives de la Gal-9 ou des Tregs et son effet anti-tumorale. Nous avons prouvé que les Tregs expriment et secrètent abondamment la Gal-9. GalNab1 antagonise l’effet de la Gal-9 recombinante (r) sur les PBMCs et inhibe les fonctions suppressives des Tregs. Le blocage de la rGal-9 en culture favorise la croissance des Th1 sans induire de cytotoxicité et bloque les fonctions des exosomesGal-9+ dérivés de Carcinome du Nasopharynx (CNP). In-vivo, dans un modèle de souris SCID humanisé, GalNab1 limite la croissance du CNP. Le CNP est associé au virus d’Epstein-Barr (EBV) dont il exprime plusieurs protéines. L’utilisation d’une stratégie de vaccination peptidique ciblant les lymphocytes TCD4+ Th1 est envisagée. Six peptides dérivés des antigènes de latence II d’EBV et promiscuous pour HLA-II ont été sélectionnés et assemblés en cocktail, dont la capacité à induire une sécrétion d’IFN-γ par les PBMCs a été validé. Des lignées Th1 spécifiques du cocktail présentent une forte capacité cytotoxique vis-à-vis de lignées de CNP tout en résistant aux effets des exosomes tumoraux autologues. In-vivo, le cocktail permet de maîtriser la croissance tumorale, et ex-vivo, de réactiver la réponse T mémoire chez les patients.

Le suppresseur de tumeur HIC1 est une nouvelle cible directe de la kinase ATM et un acteur multifonctionnel de la réponse cellulaire aux cassures double brin (DSBs) de l’ADN

/ Paget Sonia / Université Lille1 - Sciences et Technologies / 15-12-2016
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Le gène HIC1 a été caractérisé comme un gène suppresseur de tumeur situé en 17p13.3, une région hyperméthylée ou délétée dans de nombreux cancers. HIC1 code un répresseur transcriptionnel caractérisé par plusieurs domaines fonctionnels. Au niveau de la région centrale, se retrouve un motif conservé MK314HEP important pour la répression des gènes cibles de HIC1 au sein duquel la Lysine 314 est soit SUMOylée soit acétylée. HIC1 est au centre de boucles de régulation complexes mettant en jeu le gène suppresseur de tumeurs TP53 et la désacétylase SIRT1. En réponse aux cassures double brin de l’ADN (DSBs) non réparables, HIC1 réprime l’expression de SIRT1 favorisant ainsi l’apoptose médiée par p53. De plus, dans ces conditions on observe une augmentation de la SUMOylation de la Lysine 314 de HIC1 de manière dépendante de la kinase ATM, ce qui favorise l’interaction avec le complexe répresseur NuRD. HIC1 joue également un rôle dans la réparation des DSBs. Nous avons montré que la SUMOylation de HIC1 n’était pas nécessaire pour la réparation des DSBs. Grâce à une analyse de protéomique, nous avons identifié un site potentiel de phosphorylation LS694QG par des kinases de la famille PIKK. Ainsi, nous avons montré dans des fibroblastes humains BJ-hTERT, que la protéine HIC1 est rapidement phosphorylée sur la Sérine 694 par la kinase ATM en réponse aux DSBs. De plus, par la technique de « Comet Assay » nous avons montré que cette phosphorylation est importante pour la réparation.HIC1 jouerait donc un double rôle dans la réponse aux dommages à l’ADN : soit il agirait en tant que répresseur transcriptionnel dans le cas de DSBs non réparables, soit il faciliterait la réparation des DSBs.

Radiothérapie du cancer : de la physique de l’ADN irradié à la dormance tumorale

/ Tomezak Maxime / Université Lille1 - Sciences et Technologies / 06-12-2016
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La radiothérapie utilise les radiations dans le but d’éradiquer les cellules cancéreuses, principalement par la génération de cassures double-brin de l’ADN. Un des effets secondaires de la radiothérapie est l’émergence de seconds cancers, préférentiellement en bordure du volume traité, où des cellules normales reçoivent un niveau de dose non létal. Ces seconds sarcomes se développent principalement après une période de latence de 3 à 20 ans. Nous avons déterminé la distribution des dommages à l’ADN (CSB et CDB) dans le champ d’irradiation et en bordure de celui-ci, après différentes conditions d’irradiations. Nous avons évalué les dommages à l’ADN et l’induction de sénescence après un traitement fractionné. La détection des foyers XRCC1 et 53BP1 par immunofluorescence a été utilisé comme marqueurs des CSB et CDB respectivement. Enfin, la sénescence a été évaluée par la mesure de l’activité de l’enzyme SA-beta-galactosidase. Nous avons également développé un modèle théorique d’évolution cellulaire, avec pour objectif le suivi des cellules après l’action d’un traitement géno-toxique, tel que la radiothérapie ou la chimiothérapie. Les caractéristiques principales de cycle cellulaire, d’endommagement et de réparation de l’ADN, et de la diffusion chimique ont été incluses. Le modèle d’évolution cellulaire est basé sur la théorie des chaines de Markov. Deux applications du modèle sont présentées (survie cellulaire et effet bystander).

Cité Scientifique BP 30155 59653 VILLENEUVE D'ASCQ CEDEX Tél.:+33 (0)3 20 43 44 10