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Etude des effets du NGF et du proNGF sur les cellules souches du cancer du sein

/ Tomellini Elisa / Université Lille1 - Sciences et Technologies / 25-10-2013
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Malgré d’importants progrès en recherche fondamentale et clinique, le cancer du sein reste à ce jour le premier cancer féminin en termes d’incidence et de mortalité. Parmi les facteurs contribuant à son développement, notre laboratoire a mis en évidence le rôle des neurotrophines, en particulier le NGF (Nerve Growth Factor) et son précurseur (proNGF). D’autre part, les études récentes ont permis de démontrer l’importance des cellules souches cancéreuses (CSC) dans la tumorigenèse et dans les phénomènes de résistance thérapeutique et de métastase. Mon projet de thèse avait pour but d’étudier les effets du NGF et du proNGF sur la régulation des CSC de sein et d’évaluer la conséquence sur le développement tumoral. Nous avons pu démontrer que le NGF et le proNGF sont capables d’enrichir la population de CSC dans plusieurs lignées de cellules épithéliales mammaires cancéreuses. Cet enrichissement est lié à la surexpression de plusieurs facteurs de transcription essentiels dans le maintien de la pluripotence des cellules souches. Les expériences de tumorigenèse chez les souris montrent que les cellules cancéreuses de sein MCF-7 cultivées en présence de NGF et de proNGF présentent une tumorigenèse accrue comparée aux cellules contrôles. De façon intéressante, seul le traitement au NGF induit la formation de métastases dans cerveau, poumons et foie, ainsi que une transition épithélio-mésenchymateuse. Ces travaux ont permis de monter que le NGF et le proNGF agissent sur le compartiment des CSC et contribuent à la régulation de la plasticité des cellules cancéreuses in vitro et in vivo.

Etude de la signalisation du proNGF dans les cellules de cancer du sein

/ Corbet Cyril / Université Lille1 - Sciences et Technologies / 04-04-2012
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Le NGF (Nerve Growth Factor) induit la croissance des cellules cancéreuses de sein, alors qu’il est sans effet sur les cellules normales. Il participe également au développement tumoral in vivo et est une cible thérapeutique potentielle dans le cancer du sein. Le NGF agit via les récepteurs TrkA et p75NTR. De même, le précurseur du NGF, le proNGF, peut être sécrété et induire la mort neuronale en se liant à p75NTR et à la sortiline. Néanmoins, aucune donnée n’a été rapportée sur l’expression et les effets potentiels du proNGF dans le cancer du sein. Au cours de ma thèse, nous avons démontré que le proNGF est produit et sécrété par les cellules cancéreuses de sein. Nous avons observé une surproduction du proNGF dans les biopsies cancéreuses malignes par rapport aux biopsies normales et aux pathologies bénignes. Cette surexpression est associée à l’envahissement des nœuds lymphatiques. J’ai confirmé, in vitro, que le proNGF, comme le NGF, favorise l’invasion des cellules cancéreuses de sein. Néanmoins, ces effets sont induits via des voies de signalisation distinctes. Ainsi, j’ai montré le rôle essentiel de la sortiline dans l’effet pro-invasif du proNGF. De même, le proNGF, comme le NGF, est capable d’activer la phosphorylation de TrkA mais ceci conduit à des voies de transduction différentes. Une analyse de l’interactome de TrkA a permis d’identifier des protéines différentiellement recrutées en fonction du ligand. Ainsi, l’ensemble des résultats obtenus a permis de mettre en évidence l’intervention du proNGF dans le cancer du sein. La discrimination des voies induites par le proNGF et par le NGF offre la possibilité de nouvelles modulations thérapeutiques dans ce cancer.

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